系统性红斑狼疮相关可逆性后部脑病综合征

胡娜娜 董建华 许书添 陈乐波 李世军

可逆性后部脑病综合征(PRES)是一种临床-影像学综合征，以头痛、视力障碍、癫痫发作和脑病等急性神经症状为临床表现，脑成像常显示双侧顶枕区的可逆性皮层下血管源性水肿，通常是可逆的，预后良好[1]。既往认为其继发于肾功能不全、高血压病、服用细胞毒性药物(环孢素A、环磷酰胺、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、干扰素等)、自身免疫性疾病(系统性红斑狼疮、血栓性血小板减少性紫癜等)、子痫前期/子痫或全身性感染[1-2]，其中系统性红斑狼疮(SLE)相较于其他自身免疫性疾病更易发生PRES[2]。因此，本文回顾性分析SLE合并PRES患者的临床表现、影像学特征、实验室检查、治疗及预后，旨在提高临床对该病的认识。

对象和方法

研究对象选取2009年至2018年南京总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心住院的患者，符合以下标准：(1)性别年龄不限；符合1997年美国风湿病协会(ACR)SLE诊断标准；(2)出现头痛、癫痫发作、视力障碍等神经系统表现，影像学表现局灶性血管源性水肿。筛选出符合上述条件的患者16例。关于SLE病情活动性判断，则依据2000年SLE活动性指数(SLE-DAI)进行[3]。

相关检查指标回顾性分析患者的病史，记录临床表现、年龄、性别、体格检查、病理诊断、治疗、有无感染；尿白细胞、尿红细胞、尿管型、24h尿蛋白定量、血白细胞计数、血小板计数、淋巴细胞计数、血清白蛋白、血清肌酐、尿素氮、三酰甘油、总胆固醇、抗双链DNA抗体、补体、抗心磷脂抗体、β2糖蛋白Ⅰ抗体；发病后头部CT、MRI情况。

影像学方法16例患者采用GE signa 1.5T磁共振扫描仪进行头颅检查，检查序列包括轴位T1加权成像(T1WI)和T2加权成像(T2WI)、冠状位T2液体衰减反转恢复(T2-FLAIR)序列，轴位弥散加权成像(DWI)，表观扩散系数(ADC)，12例复查MRI。其中5例行头颅多层螺旋CT检查。影像学图片均由同一放射科医师通过盲法判读，评变病变位置、分布、异常信号的严重程度等。

统计学方法采用SPSS 22.0软件进行统计分析，计量资料采用均数±标准差表示。

结 果

一般资料共有16例患者纳入本研究，男性2例、女性14例，发病平均年龄(22.8±8.5)岁，病程多为SLE初发初治或复发1年内，15例(93.8%)发病时血压高(表1)(11例既往口服降压药，其中8例血压控制欠佳、3例血压控制可，4例既往未监测血压)。16例患者发病前均接受免疫抑制剂治疗，其中15例(93.8%)口服糖皮质激素，9例(56.3%)联合使用免疫抑制剂(包括环磷酰胺4例、他克莫司4例、吗替麦考酚酯3例、环孢素1例)。患者多合并血红蛋白下降和高脂血症(表2)。

表1 16例患者的一般资料

SLE-DAI；系统性红斑狼疮活动性指数；#：SLE再次活动

肾脏损害及实验室检查发生PRES患者肾脏损害明显，12例(75%)有肾功能不全(其中5例为急性肾损伤，7例为慢性肾功能不全)，16例(100%)有蛋白尿、血尿，13例(81.3%)有低白蛋白血症。16例患者均有狼疮重度活动，SLE-DAI为(20.9±3.7)分。14例患者抗心磷脂抗体阴性(2例未查)，8例患者查β2糖蛋白I抗体阴性(8例未查)，15例患者抗双链DNA抗体阴性。

临床表现及影像学检查16例患者均有癫痫发作，合并头痛5例，恶心呕吐6例，视物模糊4例，幻视1例。5例患者行头部CT检查，其中4例表现为双侧斑片状低密度灶，1例表现为脑实质多发低密度灶。16例患者均行头颅MRI检查，多有双侧顶枕叶异常信号，也可累及其他部位，包颞叶、额叶、脑室、基底节、小脑、皮层(表3)，表现为T1WI呈低信号、T2WI和FLAIR的高信号(图1、2)。5例患者行磁共振血管成像(MRA)，其中1例血管中重度狭窄(例14的双侧大脑前动脉、大脑中动脉、大脑后动脉多发管腔中重度狭窄)。

治疗及预后SLE合并PRES时予静脉降压、脱水、镇静、抗癫痫等对症支持治疗，意识恢复后逐渐过渡至口服丙戊酸钠/卡马西平，直至神经系统症状得以控制，无反复发作；同时调整免疫抑制剂用量，单予小剂量的甲泼尼龙(40～80 mg/d)控制狼疮活动。16例患者的临床症状均于2周左右(3～15d)完全消失，12例患者(11～122d)复查头颅MRI，其中10例患者的影像学明显好转，1例病变无明显改善，1例较前有所加重。2例患者接受肾脏替代治疗(规律血液透析)，出院后失随访。14例患者门诊随访血压控制良好，未再发作神经系统症状，无后遗症。

表2 16例SLE合并PRES患者实验室检查

SLE：系统性红斑狼疮；PRES：可逆性后部脑病综合征

表3 16例SLE合并PRES患者临床-影像学表现

SLE：系统性红斑狼疮；PRES：可逆性后部脑病综合征；+：有；-：无

讨 论

SLE是一种较常见的自身免疫性疾病，全身各个系统均会受累，1996年Hinchey等[4]首先描述报道了15例PRES患者，其中2例即为狼疮性肾炎患者，提出PRES与SLE之间有所联系。SLE合并PRES的发病率<1%[5]，但SLE是最易发生PRES的自身免疫性疾病[2]。研究发现PRES在亚洲的SLE患者中发病率更高，这可能与亚洲SLE发病率高及病情更重有关[6-7]。本组16例SLE患者中14例为青年女性，同时多于起病1年内(1月～11月)或者再次活动1年内(15～5月)发生PRES，这与Barber等[8]研究的患者一致。

PRES病理生理机制主要为高灌注学说，即血压急剧上升时超过了脑血流自身调节功能的上限，从而导致高灌注和血脑屏障破坏，使血浆及大分子物质外渗至间质引起血管性水肿。同时，因小交感神经存在于后颅窝，大脑后部区域特别易受高灌注影响[2]。但也有研究认为对毛细血管内皮细胞产生毒性反应的各种因素都可直接或间接导致血脑屏障结构和功能破坏，引发脑水肿。在SLE和应用免疫抑制剂药物的患者中，可能存在的内皮毒性物质或抗体损伤了血管内皮，导致血管内皮细胞功能障碍，从而产生脑水肿。近年的研究中越来越多的证据支持这一学说。本组患者15例发病时血压高，其中8例服用降压药物，因控制欠佳而调整降压药物期间发病，3例既往服用降压药物血压控制可，4例既往未监测血压，1例发病时血压正常，但所有患者发病前均有免疫抑制剂或细胞毒性药物的使用，因此发病后除了及时控制血压，调整免疫抑制剂用量。另外，有研究通过测量脑脊液中的白蛋白及鞘内免疫球蛋白提示有30%的SLE合并PRES患者存在血脑屏障损伤，这提示血脑屏障损伤也可能是一种发病机制[9-10]。高SLE-DAI评分(12～39分)提示SLE的高活动性，引起促炎细胞因子水平升高，刺激一氧化氮产生引起血脑屏障损伤及血浆渗漏，从而更易发生PRES[10]，与本研究结论一致。

图1 例2患者治疗前后头部MRIA～C：治疗前双侧额、顶、枕叶及右侧颞叶见多发不规则斑片状异常信号影，T1WI呈稍低信号影，T2WI呈高信号影；D～E：16d后复查示双侧额、顶、枕叶、右侧颞叶多发病灶，较前大部消失;↑:病变部位

图2 例7患者治疗前后头部MRIA～C：双侧额、顶、枕、颞叶及左侧小脑半球可见多发片状异常信号，T1WI呈低信号，T2WI呈高信号；D～F：双侧额、顶、枕、颞叶可见散在斑片状异常信号，病灶范围明显缩小;↑:病变部位

PRES在儿童或成人均可发生，是一种以症状和体征无明确神经定位为特点的临床综合征，主要表现行为和意识障碍癫痫发作，视觉障碍和头痛[10]。本组SLE合并PRES的患者年轻，活动指数高，并以癫痫发作为主要临床表现[5]。急性头痛和癫痫发作是由于急性高血压导致颅内压力增高，而在近90%的病例中，CT或MRI提示视物模糊与脑后部病变有关[11]。本组16例患者均有癫痫发作，部分伴头痛、视物模糊、幻视，这些临床表现与既往国内外报道一致[5,8]，只是发生率不尽相同。多数患者血压控制几天后，视力、癫痫发作等其他症状都逐渐恢复。

本组患者多有淋巴细胞低及高脂血症(>70%)，这可能由于内皮功能障碍引起。既往研究发现SLE患者的血脂异常较健康对照更常见[12]，与内皮细胞损伤及氧化应激及抗内皮抗体的增加相关。这些反过来又与SLE-DAI较高有关，特别是神经精神方面[13-15]。所以本组患者的高脂血症可能与此有一定关联。无论SLE是否活动，淋巴细胞低在SLE患者中很常见[16]，这也可能与内皮障碍有关[17]，在HIV感染及移植受者中也报道了淋巴细胞减少与内皮损伤之间的关系[18]。有证据表明活动期的SLE患者淋巴细胞减少与淋巴细胞黏附血管内皮直接相关[19]。

脑成像常显示两个半脑顶枕区皮质下出现血管源性水肿，额叶、颞叶、基底节、脑干及小脑等也可发生，且皮质层也常参与。脑水肿通常是不对称的，但是大多数都是双侧的。PRES患者的头部CT常显示病灶呈低密度，增强无强化，可有占位效应，但无特异性，甚至部分患者CT检查可完全正常[20]。MRI对于微小病灶的发现、PRES的诊断和鉴别诊断及判断预后都有很大的意义。MRI表现为T1WI低信号及T2WI和FLAIR的高信号；DWI等或低信号、ADC升高提示血管源性水肿，而在PRES患者中DWI高信号及ADC低信号提示血管源性水肿逐渐发展为预后不良的细胞毒性水肿，如不可逆性的脑梗塞等[21-23]。本组16例患者的头部MRI影像学显示病变多发生于顶枕叶，颞叶、额叶、基底节、小脑、脑室包括大脑皮层均有累及，且多为双侧不对称分布，12例复查MRI的患者中，10例显示明显好转甚至病灶完全消失，2例无明显改善或较前加重，这与Ferreira等[11]的研究结果类似。

临床上SLE合并PRES需要和神经精神性狼疮(NPSLE)鉴别，NPSLE较常见的神经症状有头痛、癫痫、脑血管病、脊髓损害及脑膜炎等。精神症状包括性格改变、意识障碍、认知障碍及精神病等[24]。NPSLE头颅CT最常见病变是脑皮质萎缩、脑梗死和脑出血，治疗后病灶可缩小，但很难消失是重要鉴别点之一。本组16例患者治疗后神志、视力等临床症状均逐渐恢复正常，SLE合并PRES治疗原则是及时控制血压、镇静、抗癫痫，调整激素、免疫抑制剂或细胞毒性药物的剂量等，症状可很快缓解，影像学病灶消失。

本文总结的16例SLE合并PRES的患者，发病时狼疮重度活动，多合并高血压和肾功能不全。SLE患者突发头痛、视力障碍、癫痫发作等神经系统症状时，应考虑PRES的可能，完善影像学检查，及时诊断治疗，多数患者病变可逆，预后良好。