二甲双胍联合阿仑膦酸钠治疗骨质疏松症合并2型糖尿病的临床疗效

黄樱 袁琳 赵东波 巩萱 陆雯

珠海市人民医院内分泌科，广东 珠海 519000

绝经后骨质疏松是由于绝经后雌激素缺乏导致骨量减少、骨组织结构被破坏，使骨脆性和骨折危险性增加为特征的一类多因素疾病。糖尿病是一种代谢性疾病，其发病率和死亡率都很高。糖尿病患者有各种骨骼疾病，包括骨量减少或骨质疏松症、糖尿病足综合征[1]。糖尿病患者的骨骼和矿物质异常可能是由胰岛素缺乏或抵抗和高血糖对骨和骨髓微环境的直接影响，骨基质蛋白的晚期糖基化终产物，异常的细胞因子和脂肪因子的产生及其对骨细胞的不利影响，和神经肌肉/骨骼相互作用受损[2-3]。骨质疏松症是糖尿病患者最重要的代谢性骨病[2-3]。在国外女性健康研究中对32 089名绝经后妇女进行的一项前瞻性队列研究显示，1型糖尿病(type 1 diabetes，T1DM)妇女报告髋部骨折的可能性是无T1DM妇女的12倍[4]。然而，与无2型糖尿病(T2DM)的女性相比，T2DM女性的髋部骨折风险也高1.7倍[4]。作为主要通过抑制肝脏葡萄糖生成而起作用的抗高血糖剂，二甲双胍被广泛用作T2DM患者的一线治疗药物[5]。据报道，二甲双胍可通过腺苷50磷酸单酯活化蛋白激酶(AMPK)激活并随后诱导内皮型一氧化氮合酶(eNOS)和骨形态发生蛋白-2(BMP-2)表达诱导MC3T3-E1成骨细胞分化和骨基质合成。通过刺激Runx2和胰岛素生长因子-1(IGF-1)产生，增加成骨细胞增殖，碱性磷酸酶活性和大鼠原代成骨细胞中形成的矿化结节的数量，促进了骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化的转变[6]。双膦酸盐(bisphosphonates，BPs)是治疗骨质疏松症最常用的药物，在治疗3～5年后可显著降低骨折风险[7]。考虑到BPs治疗骨质疏松症的疗效以及二甲双胍对成骨的积极作用，本研究探索二甲双胍对阿仑膦酸钠治疗骨质疏松症合并T2DM患者的疗效，以此来证实二甲双胍对骨健康的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集我院门诊及住院的120例T2DM伴骨质疏松症患者。纳入标准：(1)符合美国糖尿病协会2013年指南中T2DM的诊断标准[8]。(2)骨密度(bone mineral density，BMD)低于同性别骨峰值≥2.5个标准差，患者均有全身多处骨痛等临床症状，符合骨质疏松症的诊断。(3) 3个月内未用抗骨质疏松药物，无二甲双胍服用史。排除标准：患有慢性内分泌系统疾病如甲状腺疾病或糖尿病；患有急性或慢性内科疾病如心脏、肝脏和肾脏疾病；使用甾体药物(泼尼松龙、地塞米松和倍他米松)；在过去6个月内使用激素疗法；或在过去2年中使用抗骨质疏松药物(雷洛昔芬、双膦酸盐等)；有吸烟史或饮酒史的女性也被排除在外。共有120例患者纳入本研究，患者随机分为治疗组和对照组。入组患者年龄50～78岁，平均(63.4±11.7)岁，平均绝经年龄为(48.3±4.34)岁，平均身高(157.8±7.8) cm，平均体重 (56.8±10.2) kg。113例患者均完成药物治疗12个月后的随访。2组患者的年龄、绝经时间、病情等资料经比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

所有患者给予钙尔奇D 600 mg餐前服用，每日1次，同时均予以运动、饮食健康宣教，血糖控制平稳，糖化血红蛋白在6%～9%。所有患者均给予阿仑膦酸钠(商品名福善美，Fosamax，意大利默沙东药厂)70 mg治疗，每周1次，清晨空腹服用，用一满杯白开水送服，服药后30 min内不能卧床，应取坐位或活动站立位，至少30 min后才能进食。治疗组添加二甲双胍0.5 g/d治疗，治疗为期6个月。

1.3 观察指标

分别于治疗前、治疗后3个月和6个月评价患者骨痛程度、骨密度和生活质量。骨痛程度采用视觉模拟评分法(visual analog scoring，VAS)进行评分，分数越高疼痛越剧烈；采用美国通用公司生产的双能X 线骨密度测量仪测定骨密度，测量部位为腰椎 L1～4及左股骨颈的骨密度；清晨采所有患者空腹静脉血5 mL，离心分离血清。骨代谢指标的检测：使用英国IDS公司及美国R&D公司提供的试剂盒测定骨特异性碱性磷酸酶(bone-specific alkaline phosphatase，B-ALP)和抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(tartrate resistant acid phosphatase-5b，TRACP-5b)的水平。同时记录不良反应情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0版本进行统计分析。两组人群干预前后VAS评分、骨密度及骨代谢指标的比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后 VAS评分比较

两组患者药物干预治疗3个月、6个月后，两组患者VAS评分均较治疗前有很大改善(P<0.05)，且两组之间的VAS评分比较差异有统计学意义(P<0.05)，详见表1。

表1 两组患者治疗前后VAS评分比较(分，

注：与本组治疗前后比较，*P<0.05；与对照组同期比较，#P<0.05。

2.2 血清B-ALP及TRACP-5b的改变

药物治疗3个月及6个月后两组血清B-ALP和TRACP-5b水平较治疗前显著降低(P<0.05)；两组之间的B-ALP和TRACP-5b水平比较差异有统计学意义(P<0.05)，详见表2。

表2 治疗前后两组患者B-ALP和TRACP-5b比较

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与同时期对照组比较，#P<0.05。

2.3 治疗后BMD 的改变

药物干预治疗后3个月及6个月，两组患者腰椎及髋部骨密度均显著高于治疗前(P<0.05)，且同一时间点治疗组明显高于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 治疗前后两组间BMD比较

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与同时期对照组比较，#P<0.05。

2.4 不良反应

治疗后，治疗组4例患者发生便秘和胃肠道反应，对照组出现5例便秘和胃肠道反应，但均在对症处理后缓解。两组药物反应比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

每年由于全球骨质疏松症导致的骨折超过890万[9]。估计到2050年全球髋部骨折发病率增加240%，同时由于人口老龄化，拉丁美洲骨折会增加400%～700%[10]。骨质疏松性骨折导致住院时间过长，在这些骨折中，75%的受影响的女性患者出现股骨颈损伤，并伴有不同程度的疾病死亡率[10]。尽管糖尿病患者的骨骼疾病已有报道，但糖尿病患者对骨质疏松症的危险性及其临床意义尚存在争议[3,11-12]。许多研究显示1型糖尿病患者骨量减少和骨折风险增加，但2型糖尿病患者存在这种风险的证据存在争议[13]。发现BMD和体重增加，加上以前的流行病学研究表明骨折风险没有增加甚至减少，导致有人猜测2型糖尿病患者骨质疏松症的风险可能会降低[13]。然而，最近的流行病学和临床研究为2型糖尿病患者的骨折风险增加提供了实质性证据，尽管BMD增加或独立于BMD[13]。骨质疏松症和糖尿病是慢性疾病，患病率日益增加。两者都有显著的相关发病率和死亡率，如果治疗不充分可能导致严重后果。

双膦酸盐是无机焦磷酸盐类似物，其积聚在骨表面上并通过破骨细胞凋亡抑制骨吸收。 它们广泛用于治疗骨质疏松症，在减少脆性骨折方面有较好的临床疗效。阿仑膦酸盐是最常见的双膦酸盐，特别广泛用于绝经后妇女。这种药物在患有这种疾病的男性中也显示出有希望的结果[14]。许多随机临床试验证实了阿仑膦酸钠在改善骨密度和降低骨质疏松性骨折风险方面的疗效[14]。有研究报道服用10 mg/d的药物不仅有效，而且不良反应风险最小[15]，现在每周的用药剂量越来越受欢迎。然而，许多研究报道不同剂量的药物的治疗效果没有显著差异[16]。本研究中使用每周70 mg阿仑膦酸钠治疗绝经后骨质疏松症合并2型糖尿病，效果较好，不管是骨密度还是VAS评分以及骨代谢指标都有较好的作用。

较少的研究调查了二甲双胍对骨骼的影响，较多的数据更支持二甲双胍的成骨作用。据报道，2个月的二甲双胍治疗可预防大鼠卵巢切除术引起的骨质流失，提示二甲双胍对骨质流失的保护作用[17]。与这些研究一致，在大鼠中用二甲双胍治疗2周可增加股骨干骺端的小梁体积、骨细胞密度和成骨细胞数。此外，当与罗格列酮一起给药时，二甲双胍阻止罗格列酮对骨的抗成骨作用[17]。最近在胰岛素抵抗小鼠中进行的一项研究也表明，与罗格列酮相比，给予6周的二甲双胍保护股骨结构，尽管二甲双胍对腰椎没有影响。然而，很少有临床研究显示二甲双胍对骨骼健康有益[17]。研究表明二甲双胍有助于减少糖尿病患者骨折的风险。更多研究证实罗格列酮单独治疗或罗格列酮联合二甲双胍治疗与单用二甲双胍相比，骨折风险更高[17]。有研究中二甲双胍组患者的骨形成指标与罗格列酮组相比有所下降[17]。

本研究中的治疗组在阿仑膦酸钠治疗的基础上添加二甲双胍治疗，较对照组使用阿仑膦酸钠治疗的效果更佳，这些结果表明治疗组取得更好的疗效归功于二甲双胍。骨髓间充质干细胞具有多种分化能力，对骨修复具有巨大的治疗潜力，包括RUNX2、碱性磷酸酶和骨桥蛋白在内的成骨基因对于骨髓间充质干细胞的成骨分化至关重要。最近的研究表明二甲双胍可以诱导MC3T3E1细胞和骨髓祖细胞的成骨分化[18]。本研究发现阿仑膦酸钠治疗后B-ALP及TRACP-5b水平显著降低，而二甲双胍联合阿仑膦酸钠治疗组的B-ALP较对照组高，这表明阿仑膦酸钠显著降低患者的骨转换速度，因此成骨及破骨细胞活性均降低；而二甲双胍在可以增加成骨细胞的活性，因此最终表现为骨密度增加、VAS评分降低。

总的来说，二甲双胍有助于增加阿仑膦酸钠治疗绝经后骨质疏松症合并2型糖尿病的疗效。