非瓣膜性心房颤动脑栓塞患者脑微出血危险因素的Logistic回归分析

吴毅杰　沈佳慧　周亦

[摘要] 目的 分析非瓣膜性心房颤动脑栓塞患者脑微出血（CMB）发生的危险因素，为此类患者治疗方案提供指导。 方法 选取2014年1月～2016年12月在苏州大学附属太仓医院神经内科住院合并非瓣膜性心房颤动脑栓塞患者117例，根据有无CMB分为CMB组（48例）和非CMB组（69例），比较两组患者的人口学特征、常见卒中危险因素、实验室检查指标。 结果 入选的117例患者中，48例（41%）被检测出合并CMB，CMB组患者平均年龄大于非CMB组（P = 0.002），同型半胱氨酸（Hcy）水平高于非CMB组（P = 0.033），CMB组患者低密度脂蛋白（LDL-C）水平低于非CMB组（P = 0.037），差异均有统计学意义。对可能的危险因素进行多因素Logistic回归分析显示高龄是CMB发生重要危险因素（P = 0.07，OR = 1.079，95%CI：1.021～1.140）。 结论 合并非瓣膜性心房颤动脑栓塞患者CMB发生率较高，患者CMB的发生主要与患者高龄相关。

[关键词] 心房颤动；脑栓塞；脑微出血

[中图分类号] R743 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）07（b）-0054-04

[Abstract] Objective To analyze the cerebral microbleeds （CMB） risk factors of patients with non-valvular atrial fibrillation and cerebral infarction， and provide guidance for therapeutic schedule for these patients. Methods One hundred and seventeen patients with non-valvular atrial fibrillation and cerebral infarction were enrolled that treated in the Department of Neurology， the Taicang Affiliated Hospital of Soochow University from January 2014 to December 2016， that were divided into CMB group （48 cases） and non-CMB group （69 cases）. The demographic characteristics， the common risk factors of stroke and laboratory examination indices were compared between the two groups. Results Among the 117 patients， 48 cases （41%） were detected with CMB； the average age of the CMB group was higher than the non-CMB group （P = 0.002） ； the homocyatein （Hcy） level of the CMB group was higher than the non-CMB group （P = 0.033） ； the low density lipoprotein （LDL-C） of the CMB group was lower than the non-CMB group （P = 0.037）； all the differences were statistically significant. Through a Logistic regression analysis， elderly was independently associated with the presence of CMB （P = 0.07， OR = 1.079， 95%CI： 1.021-1.140）. Conclusion There is a high prevalence of CMB in patients with non-valvular atrial fibrillation and cerebral infarction and the occurrence of CMB is mainly associated with elderly.

[Key words] Atrial fibrillation； Cerebral microbleeds； Cerebral microbleeds

非瓣膜性房顫是临床上导致脑栓塞事件发生的重要原因，房颤往往导致脑栓塞患者神经功能缺损程度更加严重，预后更差[1]。规范化抗凝治疗可显著改善房颤脑栓塞患者预后，使脑栓塞的相对危险度显著降低，但抗凝治疗在减少脑栓塞事件的同时往往伴随着出血风险尤其是脑出血风险的增加，导致临床医生和患者对口服抗凝药物致出血风险的过度担忧，从而造成在我国抗凝治疗率偏低的现状[2-3]。有研究显示房颤脑栓塞患者伴脑微出血（cerebral microbleed，CMB）时抗凝治疗会增加有症状脑出血发生风险[4]，CMB是华法林治疗心源性脑栓塞后继发脑出血的独立危险因素[5]。磁敏感加权成像（SWI）是近年来发展起来的磁共振成像技术，正在用于CMB等多种疾病的检测诊断[6]，是公认的CMB的首选检测手段[7]，对于需长期抗凝治疗的伴有心房颤动的脑栓塞患者，为评估及避免颅内出血事件的发生，可考虑进行SWI筛查CMB[8]。本研究目的在于分析非瓣膜性心房颤动脑栓塞患者发生CMB可能危险因素，探讨如何在临床上规范化抗凝治疗的同时尽可能规避脑出血风险的发生。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2014年1月～2016年12月苏州大学附属太仓医院神经内科收治的非瓣膜性房颤伴脑栓塞患者117例，其中男60例，女57例；年龄45～89岁，平均（76.46±7.94）岁。所有患者均常规行头颅SWI序列检查，其中SWI序列检查证实伴CMB患者48例为CMB组，不伴CMB患者69例为非CMB组，采集两组患者的临床资料，包括性别、年龄、常见脑血管病危险因素包括高血压病、糖尿病、卒中史、吸烟史、饮酒史。

1.2 纳入及排除标准

納入标准：①发病至入院时间<24 h；②经头颅CT或MRI明确诊断为急性缺血性脑卒中；③既往有或无心房颤动史，入院心电图或动态心电图证实为心房颤动；④完成心脏彩色超声检查；⑤研究经医院伦理委员会审批同意，患者及家属对研究知情同意并签署知情同意书。排除标准：①短暂性脑缺血发作、脑出血、头颅肿瘤；②经胸心脏彩色超声证实为风湿性心脏瓣膜病以及其他瓣膜性病变、瓣膜置换术后、心肌病以及先天性心脏病等；③严重肝肾功能不全、恶液质、重度营养不良；④合并精神障碍、痴呆等不能配合检查者[9]。

1.3 方法

1.3.1 头颅SWI序列对脑微出血的评价 入院48 h内选择西门子公司1.5 T磁共振对所入选患者行头颅MRI检查，CMB阳性[10]：SWI序列上直径2～5 mm的圆形或卵圆形均匀信号减低区，周围有水肿及占位；排除苍白球钙化、脑内小血管流空影及铁沉积所致的低信号。

1.3.2 实验室指标检测 入组患者均于入院次日清晨抽取空腹静脉血，高效液相荧光检测法监测同型半胱氨酸（Hcy）、用全自动凝血分析仪（Sysmex CS-2000i）分析纤维蛋白原（Fig）、全自动生化分析仪（ADVIA2400）分析三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、空腹血糖（Glu）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cre）、尿酸（UA）。

1.3.3 神经功能缺损程度评价 入院24 h内应用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）对患者进行神经功能缺损程度评分，评价指标包括意识水平、凝视、视野、面瘫、肢体运动、共济失调、感觉、语言、构音障碍、忽视症等，评分0～42分，分数越高，神经功能受损越严重[11]。

1.4 统计学方法

应用SPSS 19.0统计软件进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验或单因素方差分析。分类变量采用频数或百分率表示，组间比较采用χ2检验。应用Logistic回归模型分析CMB发生的危险因素，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组人口学特征及常见卒中危险因素比较

117例患者中，男60例、女57例，其中48例伴有CMB，检出率为41%。其中CMB组患者年龄大于非CMB组，差异有统计学意义（P = 0.002）。两组性别、高血压、糖尿病、冠心病、脑卒中病史、饮酒史、吸烟史差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

2.2 两组实验室指标比较

CMB组Hcy水平高于非CMB组患者（P = 0.033），CMB组LDL-C水平低于非CMB组患者（P = 0.037）。差异均有统计学意义。见表2。

2.3 CMB相关危险因素多因素Logistic回归分析

取伴CMB发生为因变量（CMB组=1，非CMB组=0），纳入年龄、LDL-C、Hcy为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示年龄为CMB发生的危险因素（P < 0.05）。见表3。

3 讨论

临床上非瓣膜性房颤伴脑栓塞患者采用规范化抗凝治疗可有效减低栓塞事件的再次发生，但往往伴随出血风险的增加，医患双方对抗凝出血风险尤其是脑出血风险发生的担忧使目前我国抗凝治疗率明显偏低，使需要抗凝治疗的房颤脑栓塞患者获益减少，因此研究探讨如何在抗凝治疗的同时尽可能减少脑出血风险的发生具有重要的临床意义。房颤导致的心源性脑栓塞一直被认为是急性缺血性卒中出血转化发生的危险因素[12]，也是静脉溶栓后发生颅内出血转化的独立危险因素[13]，关于房颤患者脑栓塞后出血转化的发生率的报道有较大差异，为3.0%～43.7%[14]。研究表明CMB与脑梗死患者在应用抗凝、抗血小板治疗后出血转化相关[15]，但伴有CMB的缺血性卒中患者尤其是房颤脑栓塞患者卒中复发风险亦显著增高[16]，因此房颤脑栓塞伴CMB发生患者在面临脑出血风险升高的同时，又经常存在抗凝指征，从而使抗凝治疗风险防控更加复杂化。

CMB的发生是颅内微小血管病变所致，随着年龄的增加，小血管严重老化，血管内皮完整性受到破坏，CMB发病率增加，在荷兰80岁以上健康人群的检出率为35.6%[17]，国内一项研究心源性脑栓塞患者的CMB检出率为35.71%[18]，与本研究CMB检出率41%相当。以往有研究认为低胆固醇水平可能与CMB的发生有关[19]，且应用他汀类药物能增加脑出血风险，合理水平的血脂能维持小血管壁的完整性[20]，本研究发现低水平LDL-C可能与非瓣膜性房颤脑栓塞患者发生CMB相关。高Hcy血症与多种心脑血管疾病的发生有关，是脑出血的独立危险因子[21]，国内外多项研究证实体内血清Hcy增高对内皮细胞有毒性作用，对颅内小血管有严重的破坏作用，在体内的过多蓄积产生的毒性作用可直接损伤神经元，并通过氧化应激损伤血管内皮，抑制内皮细胞增值进而抑制血管生成。同时其通过诱导的平滑肌细胞的增殖，可造成动脉内皮脱落，加速动脉硬化[22-23]，本研究同样发现高Hcy血症同时也可能是非瓣膜性房颤脑栓塞患者发生CMB的危险因素。多因素Logistic回归分析也显示高龄是CMB发生的重要危险因素，而低水平LDL-C和高Hcy血症未有显著统计学差异，因此推测年龄作为不可逆危险因素，低水平LDL-C和高Hcy血症可能在高龄非瓣膜性脑栓塞患者发生CMB过程中也发挥了作用。

目前研究具有局限性，CMB仍是临床医生进行治疗决策上面临的一大困惑，寻找合适的人群即对CMB患者进一步分层，以发现能从抗血小板、抗凝、溶栓治疗中获益的人群是今后的研究方向之一。CMB的发生与高龄患者抗凝、抗栓后发生脑出血转化相关，非瓣膜性房颤脑栓塞患者往往多为高龄患者，多伴随大动脉粥样硬化及高Hcy血症情况，鉴于低水平LDL-C和高Hcy血症可能在高龄非瓣膜性脑栓塞患者发生CMB过程中发挥了作用，而且有研究表明他汀类药物治疗高脂血症可能增加脑出血风险[20]。本研究考虑在临床上非瓣膜性房颤脑栓塞患者尤其是高龄合并LDL-C水平較低的患者，建议谨慎采用过度的强化降脂治疗方案，对于合并有高Hcy血症的患者，除常规给予抗栓、抗凝治疗的同时，应注意及时补充Hcy代谢所需的叶酸、维生素B6等以纠正高Hcy状态，以期降低该类患者脑微出血的发生进展及发生出血转化的风险。

本研究样本来源相对单一，且样本数量相对较少，相关可能的危险因素并未完全纳入，故还需进一步研究以进行必要补充。

[参考文献]

[1] Giralt-Steinhauer E，Cuadrado-Godia E，Ois A，et al. Comparison between CHADS2 and CHA2DS2-VASc score in a stroke cohort with atrial fibrillation [J]. Eur J Neurol，2013，20（4）：623-628.

[2] 陈春，储照虎.非瓣膜性房颤患者预防脑栓塞的抗凝现状[J].国际老年医学杂志，2016，37（6）：282-285.

[3] 吴章薇，梅丽平，赵军，等.心房颤动合并脑栓塞患者的抗凝治疗现状和出血转化分析[J].中国卒中杂志，2016， 11（1）：47-53.

[4] Song TJ，Kim J，Song D，et al. Association of cerebral microbleeds with mortality in stroke patients having atrial fibrillation [J]. Neurology，2014，83（15）：1308-1315.

[5] Orken DN，Kenangil G，Timer E，et al. New cerebral microbleeds in ischemic stroke patients on warfarin treatment： two-year follow-up [J]. Clin Neurol Neurosurg，2013， 115（9）：1682-1685.

[6] Krishnan AS，Lansley JA，J？覿ger HR，et al. New vistas in clinical practice：susceptibility-weighted imaging [J]. Quant Imaging Med Surg，2015，5（3）：448-452.

[7] Fazlollahi A，Meriaudeau F，Giancardo L，et al. Computer-aided detection of cerebral microbleeds in susceptibility-weighted imaging [J]. Comput Med Imaging Graph，2015， 46 Pt 3：269-276.

[8] Fisher M. MRI screening for chronic anticoagulation in atrial fibrillation [J]. Front Neurol，2013，4：137

[9] 吴小三，方传勤.CHADS2评分在非瓣膜病心房颤动患者发生缺血性脑卒中短期预后的预测价值[J].中华老年心脑血管病杂志，2015，17（10）：1055-1057.

[10] 肖桂荣，孙新芳，王赵伟.脑微出血磁敏感加权成像检出情况及其与认知功能的关系[J].中国全科医学，2014， 17（21）：2532-2535.

[11] Williams LS，Yilmaz EY，Lopez-Yunez AM. Retrospective assessment of initial stroke severity with the NIH Stroke Scale [J]. Stroke，2000，31（4）：858-862.

[12] 万琛宜，黄经纬，洪道俊，等.急性缺血性卒中的出血性转化和转归：回顾性病例系列研究[J].国际脑血管病杂志，2013，21（3）：161-165.

[13] Wahlgren N，Ahmed N，Eriksson N，et al. Multivariable analysis of outcome predictors and adjustment of main outcome results to baseline data profile in randomized controlled trials：Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-MOnitoring Study（SITS-MOST）[J]. Stroke，2008， 39（12）：3316-3322.

[14] Campbell BC，Christensen S，Butcher KS，et al. Regional very low cerebral blood volume predicts hemorrhagic transformation better than diffusion-weighted imaging volume and thresholded apparent diffusion coefficient in acute ischemic stroke [J]. Stroke，2010，41（1）：82-88.

[15] Lee SH，Ryu WS，Roh JK. Cerebral microbleeds are a risk factor for warfarin-related intracerebral hemorrhage [J]. Neurology，2009，72（2）：171-176.

[16] 孙迎雪，王丽娜，滕继军.缺血性卒中患者的脑微出血[J].国际脑血管病杂志，2015，23（10）：777-780.

[17] Poels MM，Ikram MA，Van LA，et al. Incidence of cerebral microbleeds in the general population：the Rotterdam Scan Study [J]. Stroke，2011，42（3）：656-661.

[18] 王本国，林棉，杨楠，等.急性缺血性脑血管病合并脑微出血的临床特征研究[J].中华神经医学杂志，2011，10（3）：284-288.

[19] Jeon SB，Kang DW，Cho AH，et al. Initial microbleeds at MR imaging can predict recurrent intracerebral hemorrhage [J]. J Neurol，2007，254（4）：508-512.

[20] Hackam DG，Woodward M，Newby LK，et al. Statins and intracerebral hemorrhage：collaborative systematic review and meta-analysis [J]. Circulation，2011，124（20）：2233-2242.

[21] 曾婷婷，邱偉文，曾敏.血浆同型半胱氨酸水平与脑出血转归的相关性分析[J].浙江临床医学，2015，17（11）：1914-1915.

[22] Jia SJ，Lai YQ，Zhao M，et al. Homocysteine-induced hypermethylation of DDAH2 promoter contributes to apoptosis of endothelial cells [J]. Pharmazie，2013，68（4）：282-286.

[23] Portela A，Esteller M. Epigenetic modifications and human disease [J]. Nat Biotechnol，2010，28（10）：1057-1068.

（收稿日期：2017-12-29 本文编辑：金 虹）