雄黄的临床不良反应分析

陈路遥，佘蓉，马佳燕，严燕青，王恒斌，李全，罗年翠，周婧*，马宏跃

(1.南京中医药大学，江苏省方剂高技术研究重点实验室/江苏省中药资源产业化过程协同创新中心，江苏 南京 210023；2.雷允上药业集团有限公司，江苏 苏州 215009)

雄黄是常用中药，占药典收载成方制剂的6.4%，包括临床常用药物牛黄解毒片、牛黄消炎丸、安宫牛黄丸、六神丸等,使用广泛，历史悠久。雄黄是四硫化四砷(As4S4或As2S2)的俗称，又称作石黄，其性辛温、味苦、有毒，通常为橘黄色粒状固体或橙黄色粉末，质软，性脆。临床上用于痈肿疔疮,蛇虫咬伤,虫积腹痛,惊痫,疟疾。如牛黄解毒片清热解毒，临床用于火热内盛，咽喉肿痛，牙龈肿痛，口舌生疮，目赤肿痛；六神丸清凉解毒，消炎止痛，临床用于烂喉丹痧，咽喉肿痛，喉风喉痈，单双乳蛾，小儿热疖，痈疡疔疮，乳痈发背，无名肿毒。

雄黄毒性源于其中含有硫化砷,因此长期或大量服用可能引起慢性砷中毒。研究发现,雄黄可在2～3个月内导致肾脏毒性或肝毒性[1]。为进一步探究其不良反应发生特点，本文对含雄黄制剂的相关文献进行统计分析，为临床安全合理使用提供参考。

1 资料和方法

1.1 文献收集方法

以“牛黄解毒丸”“牛黄解毒片”“六神丸”“安宫牛黄丸”“含雄黄制剂”“不良反应”为检索词，检索中国期刊网全文数据库、万方数据库、维普中文期刊全文数据库(1990年—2018年)，PubMed,并通过文献追溯的方法查阅相关原始文献并进行分析。

1.2 纳入标准

包括个案报道分析、病例系列研究、联合用药、综述分析。

1.3 排除标准

1.4 统计方法

将含雄黄制剂所致不良反应涉及的患者年龄、性别、原患疾病、用药时间、用药剂量、不良反应发生时间、不良反应临床表现等信息进行统计分析。

2 结果

按1.1项下检索方法除检出文献90篇，阅读标题、摘要和文章后排查后选择文献72篇，共提取病例100例。

2.1 性别与年龄分布

男56例(56.0%)、女42例(42.0%)、不详2例(0.2%)。根据文献标注患者年龄，统计各年龄段病例。年龄最小者4天，最大者82岁，其中31～60岁年龄段病例居首位，共43例(43.0%)；其次为16～30岁成年人(32.0%)。

2.2 原患疾病情况

100例含雄黄制剂不良反应病例的原患疾病主要为咽喉肿痛、便秘、牙龈肿痛、扁桃体炎、上呼吸道感染、感冒、发热等。咽喉肿痛病例(34.2%)最多，其次为便秘(11.7%)、牙龈肿痛(10.0%)、上呼吸道感染发热(4.5%)、扁桃体炎感冒(3.6%)、上火咳嗽头痛(2.7%)等。

2.3 药品用法用量

100例病例中，2例为外敷,其余均为口服。除14例用量不详外，其余86例中，超剂量用药共35例(35.0%)；其中10岁以下患儿共12例，超剂量用药达9例。结果见表1。

表1 含雄黄制剂用量分布

2.4 不良反应发生时间

100例病例中出现不良反应的时间最短是在用药后3 min，最长是9年。30 min内出现不良反应者12例(12.0%)；24 h内出现不良反应49例(49.0%)，用药1年后出现不良反应17例(17.0%)。结果见表2。

表2 含雄黄制剂不良反应发生时间

2.5 不良反应累及系统-器官及临床表现

100例病例包涵不良反应涉及了多个系统-器官，主要有皮肤及其附件损害，全身性损害，胃肠消化系统损害，神经和精神系统损害，心血管系统损害，呼吸系统损害，血液系统损害等。其中明确发生砷中毒表现14例，涉及长期使用雄黄比例较高的制剂，累及系统器官主要为皮肤(剥落性皮炎)、血和尿砷超标。结果见表3。

表3 各类含雄黄制剂不良反应的累计系统-器官和临床表现情况

3 讨论

3.1 ADR与性别和年龄

100例病例中，男女比例为1.3∶1，提示ADR与年龄相关性较小。在标注年龄的98例病例中，年龄最小的为4天，未成年人有19例，考虑到未成年人身体尚处于发育阶段，肝肾等代谢功能尚未成熟，对药物的敏感性相对较高，尤其是对含有毒成分制剂更是敏感，故易引起不良反应；年龄最大的为82岁，老年人群身体机能下降，对药物的代谢能力降低，亦容易引起不良反应。

胎儿期动脉导管开放，又无肺气的干扰，经连续三血管切面及弓降部冠状切面的综合扫查，能较快速发现血管环并经弓降部冠状切面进行确认及进一步诊断，同时可观察气管受压的情况及有无其他畸形。对胎儿出生后能否得到及时、有效治疗，提高胎儿存活率有重要的意义。

3.2 ADR与原患疾病情况

100例病例中，原患疾病大多数是由上焦火旺所引起的咽喉肿痛(34.2%)、牙龈肿痛(10.0%)、便秘(11.7%)等。但咽喉肿痛、便秘等会由各种原因引起，其临床应用也不尽相同，此类患者不能一概而论，需要根据辨证分型和具体情况有针对性的使用。

3.3 ADR与药品用法用量

100例病例中，有35例是药超剂量引起的，由于雄黄当中含有砷，当患者过量使用时，患者体内砷含量将超标，造成砷中毒。在本组病例中，共有14例砷中毒事件，均为长期大量使用含雄黄制剂所引起，因此在用药过程中，需对此类制剂予以重视。LiangA等人研究表明对于雄黄的安全使用，建议每天服用雄黄(含可溶性砷<或=1.7 mg/g，根据治疗持续时间的变化，体质量约为60 kg的成年人的每日剂量为10～160 mg[1]。

3.4 ADR与发生时间

ADR在用药时间前30 min内发生不良反应的比例为12.0%，24 h内出现ADR占49.0%。9例过敏性休克都是发生在用药1 h内，12例慢性砷中毒都是发生在长期用药1年以上。所以，在使用含雄黄制剂的时候，要密切关注患者情况，特别是24 h以内患者的症状与反应，避免患者对药物过敏造成严重的后果；而且含雄黄制剂并不适合长期服用，更不能作为保健品使用，避免药物在体内蓄积过多造成慢性中毒。

3.5 ADR与累及系统-器官及临床表现

根据统计，服用含雄黄制剂出现的不良反应主要涉及皮肤及其附件损害，全身性损害，胃肠消化系统损害，神经和精神系统损害，心血管系统损害，呼吸系统损害，血液系统损害等。其中以皮肤及其附件损害和全身性损害发生比例最高，表现为各类药疹，皮疹，荨麻疹等。呼吸系统的损伤和胃肠系统的损伤也占据了较大比例，主要变现为呼吸困难，恶心，呕吐，腹泻等。慢性砷中毒主要见于长期服用药物的患者。过敏性反应多见于单次大剂量服用，不良反应产生的时间也很短，过敏体质的患者对药物的反应会更强烈。同时，儿童和老人对此类药物的敏感度往往较高。

3.6 ADR与雄黄制剂中其他毒性药物的关系

某些雄黄制剂中含有蟾酥,蟾酥容易引起过敏。而且过量使用可以诱导心律失常。蟾酥中毒时，可能心肌电生理，表现为心肌不能有效“休息”；另一方面毒性表现为心肌的“收缩乏力”[2]。蟾酥含有蟾蜍甾烯类物质，具有类似于洋地黄的心脏作用[3]，一旦服用过量或外用蟾酥浓度过高或误服过量蟾酥，中毒症状通常表现为喉头水肿、唇舌麻木、四肢麻木、呼吸困难、胸闷、心悸、心律不齐、房室传导阻滞等,严重时出现面色苍白、口唇紫绀、血压下降、休克甚至心脏骤停或呼吸衰竭而死亡。据文献报道[4-8]，蟾酥注射液可致过敏反应,主要表现为皮肤皮疹、胸闷、呼吸急促、四肢厥冷等。

此文介绍的六神丸的不良反应，大部分(94.2%)均是与蟾酥的毒性有关。目前尚没有相关足够证据证明雄黄可以引起心率失常和过敏。故含雄黄制剂不良反应，特别是过敏反应可能与制剂中其他药物有密切关系。

3.7 砷中毒的临床表现

砷中毒引起皮肤损伤表现为皮肤干燥、粗糙处可见丘疹、疱疹、脓疱，少数人有剥脱性皮炎，日后皮肤呈黑色或棕黑色的散在色素沉着斑，与药物过敏引起药斑疹呈红色或紫红色不同，而本文中介绍的过敏性皮肤反应大多为药物引起，少数(10.9%)砷中毒病例除皮肤反应外，血或尿砷均有不同程度的升高。对于肝脏损害，慢性砷中毒患者肝脏活检，显示砷中毒可导致肝细胞的变性、坏死、炎性反应、纤维化及肝硬化改变，血清ALT和AST活性升高。

4 小结

4.1 加强临床应用指导

在统计中的很多病例中，出现很多自我治疗的案例，即在没有医师的指导下擅自选择药物导致错误地服用含雄黄制剂，主要分为两种情况：一是过量服用，对于儿童的用药剂量没有合理地选择，以及单次的过量服用，也造成很多突发的过敏反应；二是长期服用，含雄黄制剂的成分中微量的有毒元素不足以致病，但是长期的服用造成毒素的积累，可能会造成不良后果。估算六神丸中雄黄的每日剂量约为10～15 mg，牛黄解毒片的剂量约为384～576 mg，由此可知由牛黄解毒片更易引起不良反应。所以，在临床用药中，医师要指导患者用药，既要对症给药，又要告诉患者过量用药的危害，以此来加强用药安全。

4.2 尽快完善药物说明书

通过统计了各种用药不良反应的病例，含雄黄制剂的用药安全性问题值得重视，药物说明书上也应该及时完善不良反应，给患者提供关于药品的信息。建议在说明书上标注所含的雄黄剂量，每次用药的最大剂量，在用药初期出现不良症状应该迅速停止服用；也应该分对象地进行指导，老人、儿童、成年人用药要有不同的剂量；还应加上严禁长期服用或超量服用的警示。

4.3 加快对药物的研究进程

含雄黄制剂的疗效远大于不良反应，是中成药中不可缺少的一部分。如雄黄量子点对肿瘤生长的小鼠的肿瘤生长是有效的。

为了能够更加安全的使用含雄黄制剂，应该加快对此类矿物药的基础研究，对药物的物质基础、体内代谢过程、作用靶点和合理用药进行深入研究，对制作工艺进行改良，或者探索更加合理精确的用药剂量。