急性脑梗死患者血清r-谷氨酰转移酶水平与病因学分型、病情严重程度的关系

桂千 程庆璋 沈明强

r-谷氨酰转移酶(r-GT)主要分布于肝、胆、心、脑等器官和组织的细胞膜中[1-2]，长期被用作诊断肝胆疾病和定义大量酗酒的指标，在心脑血管疾病中的应用较少报道。Gjin Ndrepepa[2]最近的研究认为，r-GT是与氧化应激有关的血清生物标记物，在冠心病、心力衰竭等一些心血管疾病里r-GT水平升高提示氧化应激程度高、抗氧化能力不足，而缺血性心脑血管病的主要发病机制均为动脉粥样硬化，这不得不使我们想到r-GT是否也和脑梗死具有关联性。在脑血管病领域既往研究明确氧化应激也参与脑梗死发病中的重要过程，Cornelia Weikert[3]研究报道了r-GT水平可以预测缺血性卒中的发生风险。但国内罕见r-GT和脑梗死相关性的研究，故本研究旨在探讨急性脑梗死患者血清r-GT水平变化及其与TOAST分型的关系，并阐述r-GT和脑梗死病情严重程度的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2017年4月-2018年1月在本院神经内科住院的急性脑梗死患者，共126例，其中男72 例，女54例，年龄32～93岁，均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[4]中急性脑梗死的诊断标准，并经头颅MRI检查证实，病程≤7 d，排除肝胆系统疾病(肝硬化、肝炎、胆石症、胆囊炎、脂肪肝)、严重肾脏疾病、心血管系统疾病(冠心病、心衰)、自身免疫性疾病、大量酗酒史、入院时伴有急性感染者、谷草转氨酶、谷丙转氨酶升高者。对照组选取年龄、性别相匹配的同时期门诊体检健康者，共130例，其中男70例，女60例，年龄28～88岁，排除严重肝肾疾病、自身免疫性疾病、冠心病、脑梗死、大量酗酒者。

1.2 方法

1.2.1 神经功能缺损评分 采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)在患者入院时行神经功能缺损评分，<8分定义为轻度脑梗死，共62例，≥8分定义为中重度脑梗死，共64例。

1.2.2 血液标本采集及检测 所有脑梗死患者均在住院次日晨(空腹8 h)抽取肘静脉血采取ELISA法测定r-GT、空腹血糖(FBG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)水平。

1.2.3 脑梗死患者基本临床资料收集 包括年龄、性别、危险因素(高血压病、糖尿病、房颤、吸烟、饮酒史)、基线血压(收缩压、舒张压)、FBG、LDL-C、HDL-C、TG水平。吸烟史定义为既往吸烟≥1支/d，持续时间>1年，饮酒史定义为饮酒≥140 g/周,大量酗酒史定义为饮酒≥40 g/d，持续5年以上。

1.2.4 病因学分型 所有患者均在入院3 d内行头颅MRI+tof法MRA或CEMRA检查，依据临床症状、体征、头颅MRI及MRA及TOAST分型标准对患者进行TOAST分型,包括大动脉粥样硬化性脑梗死47例，小动脉闭塞性脑梗死65例，心源性脑栓塞8例，其他原因性脑梗死5例，不明原因性脑梗死1例，因心源性栓塞组、其他原因组、不明原因组病例数较少，不纳入统计。

2 结 果

2.1 脑梗死组与对照组血清r-GT水平比较 2组间年龄、性别比较均无明显差异(P>0.05)。脑梗死组r-GT水平明显高于对照组(P<0.01)(表1)。

表1 脑梗死组与对照组血清r-GT水平比较

注：与对照组比较，*P<0.01

2.2 大动脉粥样硬化组和小动脉闭塞组基本资料和r-GT水平比较 大动脉粥样硬化组r-GT水平明显高于小动脉闭塞组(P<0.05)，而2组年龄、性别、高血压病史、糖尿病史、吸烟史、饮酒史、血压、血糖、血脂水平比较均无明显差异(P>0.05)(表2)。

表2 大动脉粥样硬化组和小动脉闭塞组基本资料和r-GT水平比较

2.3 轻度脑梗死组、中重度脑梗死组基本资料和r-GT水平比较 轻度脑梗死组收缩压、FBG、LDL-C、TG、r-GT水平均明显低于中重度脑梗死组(P均<0.05)(表3)。

表3 轻度脑梗死组和中重度脑梗死组基本资料和r-GT水平比较

2.4 血清r-GT水平和脑梗死患者病情严重程度的相关性 将表3中轻度脑梗死组与中重度脑梗死组比较P<0.1的变量作为自变量，中重度脑梗死作为应变量进行的二分类资料多变量logistic回归分析显示，在校正收缩压、FBG、LDL-C、TG水平后r-GT水平增高为脑梗死患者病情严重的独立危险因素(P<0.05)(表4)。

表4 轻度脑梗死组与中重度脑梗死组多变量logistic回归分析

3 讨 论

近年来，随着生活水平的改善，脑梗死的发病率呈逐年上升趋势，致残率和致死率均较高，严重影响人们的身心健康，因此脑梗死仍为目前研究的热点。氧化应激是脑梗死发病过程中重要的病理生理机制之一，当各种原因引起脑动脉闭塞时相应供血区域脑细胞内自由基的产生和抗氧化防御系统之间失衡，活性氧在细胞内蓄积，以引起细胞毒性反应，最终导致脑组织损伤、神经功能缺损的过程[5]。r-GT为体内氧化应激状态的标记物，能水解谷胱甘肽，产生半胱氨酸及甘氨酸，与三价铁离子发生氧化还原反应，引起LDL-C氧化，形成较多的氧化型低密度脂蛋白，促进动脉粥样硬化斑块形成[6-7]。另有研究显示，r-GT可分解细胞外的抗氧化物质谷胱甘肽，拮抗其抗氧化作用，与动脉粥样硬化的形成、脑梗死的发病有关[8]。故r-GT可能是通过上述氧化应激机制参与了脑梗死的发病。本研究收集了126例脑梗死患者，和130例对照组比较，结果显示在年龄和性别相匹配的情况下脑梗死组的r-GT水平明显高于对照组，差异有统计学意义，表明r-GT确实参与了脑梗死的发病过程，脑梗死急性期存在氧化应激反应，支持了上述氧化应激机制。

代瑞宁[9]研究了脑梗死患者血清r-GT水平和颅内外动脉狭窄的相关性，结果发现r-GT水平和脑梗死患者颅内外动脉狭窄的严重程度呈正相关。Park[10]研究发现血清r-GT水平升高和动脉僵硬度增加独立相关。本研究也进一步探讨了血清r-GT水平在脑梗死不同TOAST分型之间是否存在差异，由于心源性脑栓塞、其他原因性脑梗死及不明原因性脑梗死病例数较少，本研究主要探讨了最常见的两种分型即大动脉粥样硬化性脑梗死和小动脉闭塞性脑梗死患者血清r-GT水平是否存在差异，结果发现大动脉粥样硬化性脑梗死患者r-GT水平明显较小动脉闭塞性脑梗死患者高，差异有统计学意义，而这2组之间在年龄、性别、高血压病史、糖尿病史、高脂血症史、吸烟史、饮酒史等其他动脉粥样硬化危险因素方面比较差异无统计学意义，这充分提示了大动脉粥样硬化性脑梗死氧化应激程度较小动脉闭塞性脑梗死氧化应激程度重，推测其原因可能是r-GT水平越高，氧化应激程度相对越严重，更有可能导致大血管狭窄。刘晓楠[11]报道了血清r-GT水平和脑梗死CISS分型的相关性研究，发现大动脉粥样硬化病变的患者较穿支动脉病变的患者r-GT水平高，本研究结果与之相符。因此，血清r-GT水平可作为早期判断脑梗死病因学分型的一种简便易行的生物标记物。

Emine Akinci[12]研究表明，较高的血清r-GT水平和脑卒中的早期死亡有关。Tu[13]研究了5912例脑梗死患者，结果表明高的血清r-GT水平和脑梗死患者全因死亡相关，r-GT水平高和患者较高的NIHSS评分可能有关。为了探讨r-GT水平是否和脑梗死严重程度相关，本研究对r-GT水平和脑梗死的病情严重程度进行了多因素logistic回归分析，结果显示中重度脑梗死组血清r-GT水平高于轻度脑梗死组，在校正了其他混杂因素后血清r-GT水平升高仍为脑梗死病情严重的独立危险因素。FBG、LDL-C水平也与脑梗死病情严重程度具有相关性，分析这与糖尿病史、高脂血症史是脑梗死的传统危险因素有关。这充分表明了血清r-GT水平高的脑梗死患者氧化应激程度重，从而可能引起神经功能缺损程度更严重。贾瑛[14]研究了129例脑梗死患者，研究结果与本研究的结果相似，发现中、重度神经功能障碍组的血清r-GT水平较轻度神经功能障碍组的高，但该研究只进行了单因素方差分析，未纳入患者的传统危险因素进行多因素logistic回归分析。

脑梗死的重要原因是脑动脉粥样硬化，既往很多研究证实，动脉粥样硬化是一种炎症性疾病，炎症反应参与动脉粥样硬化甚至脑梗死的整个过程。在脑梗死急性期r-GT会诱发氧化应激反应，产生大量自由基，损伤脑血管内皮，引发并加重炎症反应，是一种前炎症因子[15]。另外，Sarli[16]研究了冠状动脉闭塞的患者，发现血浆r-GT水平高的患者侧枝循环形成不良，分析其原因是r-GT导致内皮细胞产生的一氧化氮和前列环素减少，过氧化物和内皮粘附分子产生增多，从而引起了血管内皮功能失调，抑制了侧枝循环的形成。由于体内侧枝循环形成的机制相似，本研究推测r-GT作为氧化应激标记物，高水平的r-GT也可能参与抑制了脑梗死患者的侧枝循环形成，从而导致神经功能缺损程度较重。故推测 r-GT引起的氧化应激反应可能进一步通过炎症反应、侧枝循环两条途径影响脑梗死患者神经功能缺损程度，这有待进一步大样本研究佐证。

本研究尚存在一些不足之处，如未研究血清r-GT水平和脑梗死患者远期预后的关系。另外，本研究为单中心研究，样本量偏小，血清r-GT水平是否与脑梗死患者长期预后有关，用药干预使r-GT水平降低能否获益需要进一步扩大样本量进行多中心研究。但本研究在一定程度上阐明了血清r-GT水平和脑梗死的关联性，表明了在脑梗死急性期r-GT参与了氧化应激反应，间接提示可能抗氧化不足，r-GT可为脑梗死的病因学分型提供一定参考价值，且r-GT水平与脑梗死患者早期神经功能缺损程度存在相关性，这为脑梗死患者TOAST分型及病情判断提供了一定的理论依据。