参麦注射液防治恶性肿瘤化疗所致心脏毒性系统评价

张金华 吴超君 蔡刚

摘要：目的 系统评价参麦注射液防治恶性肿瘤化疗所致心脏毒性的临床效果。方法 计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中文科技期刊数据库（VIP）、PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science建库至2017年3月收录的参麦注射液防治恶性肿瘤化疗所致心脏毒性随机对照试验文献。2名研究者独立进行文献筛选、资料提取和文献质量评价，采用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果 最终纳入14篇文献，涉及受试者1105名。Meta分析结果显示，参麦注射液组在降低心电图异常发生率[RR=0.36，95%CI（0.29，0.44），P<0.000 01]、肌酸激酶同工酶

[SMD=-0.29，95%CI（-0.58，0.00），P=0.05]、心肌肌钙蛋白T[SMD=-1.28，95%CI（-2.48，-0.09），P=0.04]方面均优于对照组，差异有统计学意义。结论 参麦注射液有利于防治恶性肿瘤化疗所致早期急性心脏毒性、心肌损伤，但尚需更多大样本、多中心、高质量的临床随机对照试验进一步验证。

关键词：参麦注射液；化疗；心脏毒性；系统评价；Meta分析

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.09.023

中图分类号：R259.954；R273 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2018）09-0096-05

Shanghai Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China

Abstract： Objective To systematically evaluate the clinical efficacy of Shenmai Injection for the prevention and treatment of cardiotoxicity induced by chemotherapy of malignant tumor. Methods Literature about RCTs of Shenmai Injection for the prevention and treatment of cardiotoxicity induced by chemotherapy of malignant tumor in CNKI， Wanfang Database， CBM， VIP， PubMed， Cochrane Library， Embase， and Web of Science was retrieved by computer from the establishment of database to March 2017. Two investigators independently conducted literature screening， data extraction， and literature quality evaluation. RevMan 5.3 software was used for Meta-analysis. Results 14 articles were included in the study， involving 1105 patients. The results of Meta-analysis showed that the incidence of abnormal electrocardiogram in Shenmai Injection group was significantly lower than that in control group [RR=0.36， 95%CI （0.29， 0.44）， P<0.000 01]. CK-MB elevation value [SMD=-0.29， 95%CI （-0.58， 0.00）， P=0.05] and cTnT elevation value [SMD= -1.28， 95%CI （-2.48， -0.09）， P=0.04] in Shenmai Injection group were less than control group， with statistical significance. Conclusion Shenmai Injection is beneficial to the prevention and treatment of early acute cardiac toxicity and myocardial injury induced by chemotherapy of malignant tumor. However， more large-scale， multi-center， and high-quality clinical RCTs are needed for further verification

Keywords： Shenmai Injection； chemotherapy； cardiotoxicity； systematic evaluation； Meta-analysis

心臟毒性是恶性肿瘤化疗所致的常见不良反应之一，会直接影响化疗的效果，降低患者的生存质量，出现严重的心脏毒性甚至可危及患者生命。化疗导致心脏毒性的药物主要是多柔比星等，此外，紫杉醇、多西他赛、5-氟尿嘧啶等也可导致心肌损害。急性心脏毒性在心电图上会出现窦性心动过速、传导阻滞、ST段变化、期前收缩等，迟发的心脏毒性在心脏组织学上会出现心肌细胞的损伤、心肌纤维的破坏。参麦注射液是由补气中药红参和养阴中药麦冬经现代工艺制剂而成，主治气阴两虚证。中药药理研究显示其主要活性成分为红参中的皂苷及多糖、麦冬中的皂苷及黄酮等。现代医学研究发现，参麦注射液可增加冠脉灌注，降低心肌耗氧，防治心肌细胞损伤，并能提高心肌收缩力[1]。此外，多项临床研究表明，参麦注射液可减轻多种化疗药所造成的心脏毒性[2-15]，但其研究的样本量小，影响了结果的可信度。因此，本研究采用Meta分析方法系统评价参麦注射液防治化疗所致心脏毒性的疗效。

1 资料与方法

1.1 数据来源

计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中文科技期刊数据库（VIP）、PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science，检索范围均为建库至2017年3月。中文检索词：参麦注射液、化疗、心脏毒性、心肌毒性、心肌损伤、心肌损害、心脏损伤、心脏损害；中文检索策略：#1 参麦注射液 AND #2 化疗AND #3（心脏毒性OR心肌毒性OR心肌损伤OR心肌损害OR心脏损伤OR心脏损害）。英文检索词：Shenmai injection、Chemotherapy、Cardiotoxicity；英文检索策略：Shenmai injection AND Chemotherapy AND Cardiotoxicity。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①研究类型为随机对照试验（RCT）；②研究对象为病理或细胞学明确诊断的恶性肿瘤，既往无心脏病史，化疗前心电图、心肌酶、肌钙蛋白、左室射血分数等均正常；③干预措施为试验组接受化疗联用参麦注射液，对照组接受单用化疗或化疗联用拮抗化疗药心脏毒性的西药，2组化疗期间给予相同的护胃、止吐等对症支持治疗；④主要结局指标是心电图异常发生率，次要结局指标有肌酸激酶同工酶（CK-MB）升高值、肌钙蛋白（cTnT）升高值、左室射血分数（LVEF）下降值。

排除标准：非RCT；基础实验；综述；非参麦注射液单药干预化疗造成的心脏毒性；非化疗所致心脏毒性；非参麦注射液的相关疗效的观察；合并心血管病；未完成规定化疗疗程；无结局指标。

1.3 文献筛选和资料提取

2名研究者独立进行查重，再分别查阅余下文献的标题和摘要，严格按照标准进行初筛，继续查阅全文进行复筛，明确其纳入与否，如有不同意见，再请另外1名研究者做最后决定。提取内容包括：①第一作者、发表时间；②样本量；③干预措施；④化疗周期；⑤结局指标。

1.4 文献质量评价

2名研究者按照Cochrane风险评估工具独自评价纳入文献质量。评价条目：产生随机序列的情况、分配隐藏的情况、是否研究者和受试者被实施盲法、是否采用盲法评价结局指标、是否有完备的结局数据、选择性报告情况及有无其他偏倚。各方面偏倚风险的评价结果为：低风险、或不清楚、或高风险。如有异议协商解决。

1.5 数据分析

采用RevMan5.3软件执行统计学处理。连续性变量中度量衡单位相同的使用加权均数差（WMD，简称MD）及其95%可信区间（CI）表示；使用标准均数差（SMD）及其95%CI表示度量衡单位不同或均数相差较大的连续性变量。二分类变量采用危险比（RR）及其95%CI表示。检验水准α=0.05。卡方检验和I2检验研究异质性不显著（P>0.1，I2<50%），则采用固定效应模型进行Meta分析；若异质性显著（P≤0.1，I2≥50%），则Meta分析用随机效应模型。若3项及以上研究检验异质性显著，采用敏感性分析其原因。采用漏斗图评价发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检获得文献176篇，经筛选，最终纳入14篇文献[2-15]。涉及受试者1105名（参麦注射液组566名、对照组539名）。文献筛选情况见图1。

2.2 纳入文献质量评价

对纳入的14篇文献进行质量评价，文献偏倚风险见图2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 心电图异常发生率

除文献[7]外，纳入文献均报道了心电图异常发生率。异质性检验示异质性不显著（P=0.31，I2=13%）。Meta分析结果：参麦注射液组心电图异常发生率显著低于对照组[RR=0.36，95%CI（0.29，0.44），P<0.000 01]，差异有统计学意义，见图3。

2.3.2 肌酸激酶同工酶升高值

3项研究[3-4，7]报道了治疗前后CK-MB值，2组治疗后CK-MB值均较治疗前升高。根据治疗前后的CK-MB值，换算出差值即治疗后CK-MB的升高值。异质性检验示研究异质性显著（P<0.000 01，I2=97%）。此3项研究报道的CK-MB值为单位不同且均数相差较大的连续性变量，采用SMD及其95%CI表示。Meta分析结果：2组治疗后CK-MB升高值的差异無统计学意义[SMD=-1.04，95%CI（-2.47，0.39），P=0.15]。异质性来源采用敏感性分析，其中1项研究[3]报道的CK-MB升高值均数与其他2项研究[4，7]比较相差很大，排除该项后，异质性不显著（P=0.18，I2=45%），采用固定效应模型分析。Meta分析结果虽然P=0.05，但根据合并效应量SMD和95%CI，参麦注射液组CK-MB升高值小于对照组，考虑2组CK-MB升高值差异仍具有统计学意义[SMD=-0.29，95%CI（-0.58，0.00），P=0.05]，见图4。

2.3.3 肌钙蛋白升高值

2项研究[7-8]报道了治疗前后cTnT值，2组治疗后cTnT值均较治疗前升高。根据治疗前后的cTnT值，换算出差值即治疗后cTnT的升高值。异质性检验示异质性显著（P=0.002，I2=89%）。此2项研究报道的cTnT升高值为均数相差较大的连续性变量，采用SMD及其95%CI表示。Meta分析结果：参麦注射液组cTnT升高值小于对照组，差异有统计学意义[SMD=-1.28，95%CI（-2.48，-0.09），P=0.04]，见图5。

2.3.4 左室射血分数下降值

2项研究[8，15]报道了治疗前后的LVEF，2组治疗后LVEF均较治疗前下降。根据治疗前后的LVEF，换算出差值即治疗后LVEF的下降值。异质性检验示异质性低（P=0.60，I2=0%）。Meta分析结果：2组LVEF下降值差异无统计学意义[MD=-0.26，95%CI（-1.42，0.90），P=0.66]，见图6。

2.3.5 发表偏倚

CK-MB升高值、cTnT升高值、LVEF下降值纳入研究少于10项。采用漏斗图分析心电图异常发生率的13项研究，显示基本对称，表示不存在显著的发表偏倚，见图7。

3 讨论

恶性肿瘤目前是严重危害人类生命健康的疾病之一，其发病率在全球呈逐年上升趋势。有研究报道，2013年我国恶性肿瘤的发病率达270.59/10万，新发恶性肿瘤约368.2万例，死亡222.9万例[16]。化疗作为恶性肿瘤的重要治法之一，对控制肿瘤进展、延长患者生存时间起到重要的作用。但化疗所致心脏毒性会限制化疗药物的使用剂量、缩短化疗周期，影响化疗效果，同时还会影响患者生存质量，重则危及生命。化疗引起的心血管并发症，正在成为长期生存的恶性肿瘤患者发生死亡的主要原因[17]。目前，导致心脏毒性的常见化疗药有：多柔比星等蒽环类、环磷酰胺等烷化剂、顺铂等铂类、5-FU等抗代谢类、紫杉醇等抗细胞微管类[18]。多柔比星等蒽环类是最主要的导致心脏毒性的化疗药，1973年Lefrak E A等[19]在观察多柔比星的心脏毒性的研究中发现，399例接受多柔比星治疗的恶性肿瘤患者中，45例出现心电图异常，11例发生严重的充血性心力衰竭，其中8例在3周内死亡。化疗可直接抑制或损伤心肌细胞，导致心脏传导、收缩功能障碍，出现胸闷、心慌、心电图异常、心肌酶和cTnT升高、LVEF降低，甚至发生心力衰竭[20]。因此，监测化疗所致心脏毒性的主要检测项目包括心电图、心肌酶、cTnT、心脏超声（检测LVEF）等。目前临床上常用的缓解化疗药心脏毒性的西药包括：辅酶Q、维生素E等抗氧化剂，三磷酸腺苷、辅酶A等营养保护心肌药，右丙亚胺等。右丙亚胺是防治蒽环类化疗药物所致心脏毒性的比较有效的药物，但有研究显示其可能降低化疗的疗效[21]。参麦注射液可恢复心肌细胞的代谢及功能，减少心肌氧耗，清除自由基，增加冠脉灌注，提高心肌收缩力[22]。参麦注射液可通过抑制基质金属蛋白酶-2的表达和促进组织金属蛋白酶抑制剂-1的表达，同时抑制血管内皮细胞增殖、迁移，从而抑制瘤血管形成，抗肿瘤发展转移[23]。因此，探讨参麦注射液防治恶性肿瘤化疗所致的心脏毒性，具有重要临床意义。

本研究Meta分析结果显示，参麦注射液组心电图异常发生率显著低于对照组，差异有统计学意义。心电图异常多为化疗所致心脏毒性的早期表现，故参麦注射液有利于防治恶性肿瘤化疗所致早期心脏毒性。CK-MB、cTnT升高均提示心肌损伤，两者可用于监测化疗所致心肌损伤的心脏毒性，两者升高值越大，一般代表心肌损伤越严重。在CK-MB升高值方面，纳入3项研究因异质性高采用敏感性分析排除1项研究，异质性检验得出异质性不明显（P=0.18，I2=45%），Meta分析结果虽然P=0.05，但根据合并效应量SMD和95%CI，[SMD=-0.29，95%CI（-0.58，0.00）]，考虑参麦注射液组治疗后CK-MB升高值小于对照组且2组间差异仍有统计学意义，但居于统计学意义的临界附近，需要后续增加样本量进一步分析；在cTnT升高值方面，参麦注射液组治疗后cTnT升高值小于对照组，差异有统计学意义。上述结果表明，参麦注射液有利于防治化疗造成心肌损伤方面的毒性。LVEF是反映心肌收缩功能的重要指标，LVEF下降值越大，一般表示心肌收缩功能越差，化疗所致心肌收缩功能降低的毒性可通过检测LVEF反映。在治療后LVEF下降值比较上，结果显示2组LVEF下降值的差异无统计学意义，说明参麦注射液在防治化疗造成心肌收缩功能降低的毒性方面可能无明显优势。

本次研究的局限性：①纳入的14项研究对于分配隐藏、盲法等未提及，大部分研究未描述具体的随机方法；②未发表的如灰色文献等没有被纳入；③各结局指标所纳入的研究较少，各研究的样本例数少，Meta分析的总样本例数偏少。

综上，参麦注射液可能通过防治早期急性心脏毒性、心肌损伤，有利于防治恶性肿瘤化疗所致心脏毒性。但由于纳入研究质量普遍不高，需要更多大样本、多中心、高质量的临床随机对照试验进一步证实。

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（收稿日期：2018-03-15）

（修回日期：2018-04-07；编辑：向宇雁）