糖脂平方对非增殖期糖尿病视网膜病变损伤的影响

和彩玲 尹虹 张定华

摘要：目的 觀察糖脂平方治疗非增殖期糖尿病视网膜病变（NPDR）的临床疗效及对血清血管内皮细胞生长因子（VEGF）和色素上皮衍生因子（PEDF）的影响。方法 将86例NPDR患者随机分为治疗组和对照组各43例。2组均予降糖、降压、调脂基础治疗。对照组予羟苯磺酸钙胶囊，每次0.5 g，每日3次，口服；治疗组在对照组基础上予糖脂平方，每次1剂，每日2次，口服。均4周为1个疗程，连续治疗3个疗程。评价2组临床疗效及眼底疗效，观察中医症状积分、眼底积分、视力情况，检测空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血红蛋白（HbAlc）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及血清VEGF、PEDF含量变化。结果 对照组与治疗组分别脱落2、3例。对照组临床疗效、眼底疗效总有效率分别为65.00%、68.35%，治疗组分别为87.50%、84.62%，2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。与本组治疗前比较，2组治疗后中医症状积分、眼底积分明显下降（P<0.01）；2组治疗后比较，治疗组中医症状积分、眼底积分低于对照组（P<0.05，P<0.01）。与本组治疗前比较，2组治疗后视力明显改善（P<0.05，P<0.01）。与本组治疗前比较，2组治疗后FPG、2 h PG、HbAlc及TC、TG、LDL-C水平明显下降（P<0.01）。2组治疗后比较，治疗组2 h PG、HbAlc及TC、TG、LDL-C水平低于对照组（P<0.05，P<0.01）。与本组治疗前比较，2组VEGF水平下降，PEDF水平提高，差异有统计学意义（P<0.01）；2组治疗后比较，治疗组VEGF、PEDF改善优于对照组（P<0.05，P<0.01）；VEGF、PEDF呈负相关（r=-0.320，P<0.01）。结论 糖脂平方可有效改善NPDR患者的临床表现，通过降糖、降脂及调节血清VEGF、PEDF含量以减缓NPDR的病程进展。

关键词：非增殖期糖尿病视网膜病变；气阴两虚兼瘀证；糖脂平方；色素上皮衍生因子；血管内皮细胞生长因子

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.09.005

中图分类号：R259.872 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2018）09-0018-05

Abstract： Objective To observe the clinical efficacy of Tangzhiping Prescription on non-proliferative diabetic retinopathy （NPDR） and the effects on serum vascular epithelial growth factor （VEGF） and pigment epithelium derived factor （PEDF）. Methods Totally 86 NPDR patients were randomly divided into treatment group （43 cases） and control group （43 cases）. Both groups were given hypoglycemic， anti hypertensive and lipid-regulatory basic therapy. The control group was given calcium distillate capsules， 0.5 g per time， 3 times a day， orally； the treatment group was treated with Tangzhiping Prescription based on the control group， 1 dosage per day， twice a day， orally. Four weeks were set as one treatment course. Treatment for both groups lasted for three courses. Clinical efficacy and fundus efficacy of both groups were evaluated. TCM symptom scores， fundus scores， and visual condition were observed； FPG， 2 h PG， HbA1C， TC， TG， HDL-C and LDL-C and changes in the contents of VEGF and PEDF were detected. Results The control group and the treatment group lost 2 and 3 cases respectively. The total effective rate of clinical efficacy and total fundus efficiency of the control group were 65.00% and 68.35%， respectively， and the treatment group were 87.50% and 84.62% respectively， with statistical significance （P<0.05）. Compared with before treatment， TCM symptom scores and fundus scores decreased significantly after treatment in both groups （P<0.01）； After treatment， the TCM symptom scores and fundus scores in the treatment group were lower than those in the control group （P<0.05， P<0.01）. Compared with before treatment， visual acuity improved significantly after treatment in both groups （P<0.05， P<0.01）. Compared with before treatment， levels of FPG， 2 h PG， HbA1c， TC， TG， and LDL-C decreased significantly in both groups after treatment （P<0.01）. After treatment， the levels of 2 h PG， HbA1c， TC， TG， and LDL-C in the treatment group were significantly lower than the control group （P<0.05， P<0.01）. Compared with before treatment， the levels of VEGF decreased and PEDF levels increased in both groups， with statistical significance （P<0.01）. After treatment， the improvement of VEGF and PEDF in the treatment group was better than that in the control group （P<0.05， P<0.01）； negative correlation was found between VEGF and PEDF （r=-0.320， P<0.01）. Conclusion Tangzhiping Prescription can effectively improve the clinical symptoms of patients with NPDR and slow down the progress of NPDR via reducing the blood glucose and blood lipids， and regulating the contents of VEGF and PEDF.

Keywords： non-proliferative diabetic retineopathy； syndrome of of qi-yin deficiency and stasis； Tangzhiping Prescription； pigment epithelium derived factor； vascular epithelial growth factor

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病眼部微血管并发症，也是成人致盲的常见疾病之一[1]。研究表明，新生血管参与DR的发生发展，其中血清血管内皮细胞生长因子（VEGF）的异常表达与增殖期糖尿病视网膜病（PDR）关系密切，VEGF刺激血管内皮细胞增殖、增高血管壁通透性，促进PDR的发生[2]。糖脂平方立足于DR气阴两虚、目络瘀阻的病机特点施治，其主要功用是养阴益气、通络明目。本研究观察糖脂平方对早期糖尿病视网膜病的临床疗效，并通过观察患者血清VEGF、色素上皮衍生因子（PEDF）含量变化及二者相关性，从细胞因子层面探寻其可能的作用机制，为临床治疗DR提供依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究收集2016年1-12月甘肃中医药大学第一附属医院内分泌科门诊及住院部非增殖期糖尿病视网膜病变（NPDR）患者86例，年龄34～76岁，平均年龄（58.68±10.15）岁；随机分为治疗组及对照组，分别脱落3、2例。为保证试验1∶1随机分配原则，治疗组减少1例不纳入统计。对照组40例（79眼），平均年龄（58.40±9.21）岁；平均病程（10.35±4.64）年；眼底分期Ⅰ期17例，Ⅱ期17例，Ⅲ期6例。治疗组40例（78眼），平均年龄（58.95±11.13）岁；平均病程（10.27±5.30）年；眼底分期Ⅰ期18例，Ⅱ期15例，Ⅲ期7例。2组性别、年龄、病程、病情、治疗前血压、体质量指数（BMI）、血糖、血脂、VEGF、PEDF、视力、眼底积分、中医症状积分比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 西医诊断标准

根据《我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南（2014年）》[3]制定诊断标准。糖尿病患者，检查眼底视网膜出现微血管瘤、出血、硬性渗出、软性渗出、视网膜新生血管等。分期标准：将DR分为两型六期，即非增殖型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期和增殖型Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ期。

1.3 中医辨证标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[4]确定气阴两虚兼瘀证辨证标准。主症：眼外观好，视物昏花、目睛干涩、倦怠乏力、气短懒言、五心烦热、口干咽燥；次症：口渴喜饮、心悸失眠、溲赤便秘；舌象：舌体胖大，舌红少津；脉象：脉细数。兼证瘀证主症：视物昏花、目睛干涩、面色晦黯；次症：肌肤甲错、肢体麻木；舌象：舌紫黯或有瘀点瘀斑。

1.4 纳入标准

①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准；②年龄30～80岁；③糖化血红蛋白（HbA1c）≤9.0%，血压≤150/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；④矫正视力≥0.2小数视力；⑤患者对本研究目的、方案及存在风险了解并认同，并签署知情同意书。

1.5 排除标准

①眼底呈增殖型改变者；②合并氮质血症、尿毒症期者；③合并青光眼、非糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、视网膜脱离、视神经疾病等眼病者；④严重心血管、肝、肾和造血系统等疾病；⑤有过敏史者，精神病患者；⑥准备或处于妊娠、哺乳期妇女，肝功能异常者。

1.6 治疗方法

2组均予健康教育，饮食控制，运动锻炼基础治疗；胰岛素控制血糖；ACEI或ARB类降压药物平稳控制血压；选用高强度或中等强度他汀类药物调脂。

对照组在常规治疗基础上，予羟苯磺酸钙胶囊（西安利君制药有限责任公司，批号14050056），每次0.5 g，每日3次，口服。

治疗组在对照组基础上，予糖脂平方配方颗粒（红芪30 g、西洋参10 g、生地黄24 g、山药12 g、山萸肉12 g、茯苓9 g、泽泻9 g、牡丹皮9 g、水蛭3 g、瓜蒌皮20 g、茺蔚子10 g、僵蚕10 g，甘肃中医药大学第一附属医院中药房），每次1剂，每日2次，饭后温服。

2组均连续治疗4周为1个疗程，共治疗3个疗程。于治疗后1、4、12周随访，若报告不良反应则即刻随访。

1.7 观察指标

1.7.1 中医症状评分

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[4]进行评分。按症状程度的无、轻、中、重，主症分别计0、2、4、6分，次症分别计0、1、2、3分，舌脉按无、有计0、2分。各项症状评分之和为中医症状积分。

1.7.2 眼底积分

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[4]观察患者治疗前后眼底照相视力（采用1分制国际标准视力表，不及0.1者，每进0.02计为1排）、微血管瘤数（无異常、较少易数、多不易数）、眼底出血量（无异常、点状、小片状出血范围局限，较多点片状出血）、眼底渗血量（无异常、硬性或软性渗出少、渗出较多），按轻重程度分别计0、1、2分。

1.7.3 实验室检查

观察患者治疗前后静脉血空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、HbA1c、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。采用Beckman coulter AU2700全自动生化分析仪（美国贝克曼库尔特有限公司）。

ELISA检测VEGF、PEDF含量。严格按照试剂盒（上海蓝基生物有限公司）说明操作。采用免疫荧光检测仪检测HbA1c，严格按照试剂盒（广州万孚生物技术股份有限公司）说明操作。

1.8 疗效标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[4]制定。显效：主症绝大部分部消失，视力、微血管瘤、出血、渗出改变有2项以上指标达到要求，变化程度≥20%，眼底积分由2分至0分；有效：主症基本消失，视力、微血管瘤、出血、渗出改变有1项以上指标达到要求，变化程度≥10%，眼底积分由2分至1分或1分至0分；无效：主症有一定的改善或无改善，各指标未达到有效标准，眼底积分未改善。

1.9 统计学方法

采用SPSS21.0统计软件进行分析。计量资料以

—x±s表示；符合正态分布采用t检验，2组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；不符合正态分布用非参数检验。计数资料以率或构成比表示，采用卡方检验；等级资料比较采用Wilcoxon秩和检验。采用双变量Pearson相关分析，计算相关系数（r）。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较

治疗组总有效率为87.50%（35/40），对照组为65.00%（26/40），2组比较差异有统计学意义（P<0.01）。见表1。

2.2 2组治疗前后中医症状积分比较

与本组治疗前比较，2组治疗后中医症状积分明显下降（P<0.01）；2组治疗后比较，治疗组中医症状积分低于对照组（t=-2.737，P=0.008）。见表2。

2.3 2组治疗前后眼底积分比较

与本组治疗前比较，2组治疗后眼底积分明显下降（P<0.01）；2组治疗后比较，治疗组眼底积分低于对照组（t=-2.572，P=0.012）。见表3。

2.4 2组眼底疗效比较

对照组总有效率为68.35%（54/79），治疗组为84.62%（66/78），2组比较差异有统计学意义（χ2=5.761，P=0.016）。见表4。

2.5 2组治疗前后视力比较

与本组治疗前比较，2组治疗后视力明显改善（P<0.05，P<0.01）。2组治疗后比较，差异无统计学意义（t=1.957，P=0.052）。见表5。

2.6 2组治疗前后血糖水平比较

与本组治疗前比较，2组治疗后FPG、2 h PG、HbAlc明显下降，差异有统计学意义（P<0.01）。2组治疗后比较，治疗组2 h PG、HbAlc明显低于对照组，差异有统计学意义（t=-2.307，P=0.024；t=-3.297，P=0.001），FPG比较差异无统计学意义（t=-1.236，P=0.220）。见表6。

2.7 2组治疗前后血脂水平比较

与本组治疗前比较，2组TC、TG、LDL-C明显改善（P<0.05，P<0.01）。与对照组比较，治疗组TC、TG、LDL-C明显下降（t=0.264，P=0.049；t=-2.224，P=0.029；t=-3.260，P=0.002），HDL-C差异无统计学意义（t=-0.129，P=0.890）。见表7。

2.8 2组治疗前后血清血管内皮细胞生长因子和色素上皮衍生因子水平比较

与本组治疗前比较，2组VEGF水平下降，PEDF水平提高，差异有统计学意义（P<0.01）；2组治疗后比较，治疗组VEGF、PEDF改善优于对照组，差异有统计学意义（t=-5.517，P=0.000；t=2.571，P=0.012）。见表8。

2.9 2组血清血管内皮细胞生长因子和色素上皮衍生因子水平相关性分析

采用双变量Pearson相关性分析，血清VEGF、PEDF二者含量呈负相关（r=-0.320，P=0.000）。见图1。

3 讨论

DR是由高血糖为始动因素引发的严重的微血管病变，其发病机制学说众多，糖脂代谢紊乱、炎症免疫、神经退行性、氧化应激、细胞因子互为因果参与其中[5]。视网膜血管早期渗漏及后期新生血管形成在该病的发生发展中作用重大[2]。VEGF是新生血管的“中心调节因子”，在缺血、缺氧等病理因素影响下异常高表达，其通过调控内皮细胞生长、迁移而促进新生血管形成[6]。PEDF是最有效的内源性血管生成抑制剂，主要由RPE细胞和Müller胶质细胞产生，旁分泌至光感受器间质，通过抑制新生血管内皮细胞增殖，诱导凋亡而直接对抗新生血管形成[7]。研究表明，全身及玻璃体腔注射人重组PEDF可抑制VEGF诱导的血管内皮细胞增殖和迁移，进而阻断PDR的发生发展[8-9]。眼内VEGF与PEDF的含量保持着动态平衡，后者表达的下降可促使前者对内皮细胞促有丝分裂活性起主导作用，导致视网膜血管渗漏和新生血管形成，两者间动态平衡决定DR病理演化方向。

目为上窍，赖精血、神膏神水滋养，较易耗液伤阴。《景岳全书·杂证谟·眼目》曰：“凡病目者，非火有余则阴不足耳。”NPDR病机可概括为阴虚络瘀，血瘀是贯穿于DR各个阶段的重要病机。甘肃中医药大学吴立文教授在六味地黄丸基础上创制糖脂平方。方中生地黄、山药、山萸肉、泽泻、牡丹皮、红芪、西洋参、瓜蒌皮益气养阴、补益肝肾以补虚培本。血瘀不除则阴虚难补，针对“络瘀”，方中水蛭、僵蚕、茺蔚子、瓜蒌皮活血化瘀、清肝泄热、化痰散结，共伐其标。红芪、西洋参益气摄血；山藥、山萸肉滋肾固阴止血；牡丹皮清胃热，养阴止血。

课题组前期研究发现，糖脂平方对糖尿病模型大鼠有降糖、降脂及改善胰岛素抵抗作用[10-11]。本研究与前期结果一致。2组患者治疗后FPG、2 h PG、HbAlc明显下降，尤以治疗组2 h PG、HbAlc下降为著。治疗组TC、TG、LDL-C下降明显，以LDL-C为著。VEGF水平均较前下降，PEDF水平上升，治疗组优于对照组，且二者呈负相关表达。降糖、降脂是治疗DR的基石，糖脂平方全方共奏益气、养阴、化瘀、止血、通络、泄浊之功，气血充，运行畅，目有所养，便可视物辨色。其通过有效纠正糖、脂代谢紊乱保持内环境的稳态及调节血清VEGF、PEDF的表达，对早期视网膜血管渗漏及新生血管生成产生抑制作用，进一步延缓视网膜血管病变的进程，对气阴两虚兼瘀证NPDR防治具有一定的意义。

今后还将开展多中心、大样本、多证型的研究，进一步阐明DR损伤机制及糖脂平方对NPDR的防治机理。

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（收稿日期：2018-02-27）

（修回日期：2018-04-12；编辑：季巍巍）