胆汁反流性胃炎患者幽门螺杆菌感染及其胃粘膜病理学表现研究*

张海涛，孙浩，李凯，许发功，蒋汉梅

随着消化内镜技术的不断发展，胆汁反流性胃炎（bile reflux gastritis，BRG）的检出率显著提高。BRG系由于胃窦和十二指肠协调运动障碍、幽门功能不全、胆囊功能障碍和胃排空延迟等多种因素导致的含过量胆汁的十二指肠液反流入胃导致的一种疾病。长期高浓度的胆汁刺激胃粘膜表面黏膜屏障，引起黏膜发生不同程度的病理性改变[1，2]。幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）是一种定植于人体胃部的致病菌，目前已发现其与多种消化道疾病的发生存在明显的相关性[3]。BRG的发生与Hp感染之间是否存在相关性，目前国内外尚无统一定论。我们通过对较大样本的观察和分析，以探讨BRG患者Hp感染状态及其临床意义，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2015年3月～2017年2月我院消化科收治的BRG患者618例，男性333例，女性285例；年龄 23～63岁，平均年龄（51.8±11.3）岁。患者具有上腹部疼痛、灼热、恶心、呕吐胆汁或伴有腹胀、早饱、暖气、厌食等典型的临床症状。纳入前1周起停用胃动力药、抑酸剂和胃黏膜保护剂。胃镜检查时，胃镜迅速通过贲门并在未充气前见胃内绿色或黄色反流的胆汁，胃黏膜上有胆酸结晶斑附着，同时伴有胃黏膜充血或糜烂。组织学检查表现为胃黏膜和胃小凹上皮黏液耗尽、细胞核反应性增大、胃小凹增生、固有膜平滑肌纤维增生、间质水肿、毛细血管扩张充血、糜烂灶内少量浆细胞和中性粒细胞浸润，可见胃黏膜萎缩变性、肠上皮化生、幽门腺化生或不典型增生。排除标准：（1）入院前4周曾服用过质子泵抑制剂或抗生素治疗者；（2）近半年曾行上腹部手术者；（3）合并胆道梗阻等占位性疾病者；（4）合并结缔组织病和重要脏器功能不全者。另选择同期行胃镜检查，明确诊断为无胆汁反流的慢性浅表性胃炎（chronic superficial gastritis，CSG）患者1486例，男性833例，女性653例；年龄22～62岁，平均年龄（49.9±12.1）岁。两组患者年龄和性别组成无显著性差异（P＞0.05），具有可比性。患者本人或其家属签署知情同意书，本研究获得我院医学伦理委员会审核通过。

1.2 胃镜检查 使用Olympus GIF-H260电子胃镜检查。轻柔插镜，适当注气，边进镜边观察，镜头入胃后首先观察胃底、胃体黏液湖及其附壁黏液颜色。进镜至胃窦，观察胃窦运动、黏膜形态、幽门形态和胆汁反流情况，观察不少于1 min。然后，进镜至十二指肠降部，边退镜边观察，最后于胃窦小弯侧取 2块组织送病理学检查。内镜下观察：①胆汁黏液糊颜色、透亮度；②黏膜黄染程度；③胆汁潴留量。根据Kellosalo et al[4]提出的黏液糊胆汁黄染程度分级，即I级为黏液糊清亮，淡黄色。少量胃液潴留，黏膜无黄染；Ⅱ级为黏液糊呈黄色清亮，中等量胃液潴留，黏膜局部或散在黄染；Ⅲ级为黏液糊呈淡绿色或深绿色，黏膜广泛黄染，大量胃液潴留。参照新悉尼系统标准，将组织学上胃黏膜慢性炎性反应、炎性反应活动性、萎缩和肠上皮化生的严重程度分为无、轻、中和重4个等级。

1.3 Hp检查 分别采用14C-尿素呼气试验、血清抗-Hp抗体检测和对组织切片行硼酸亚甲蓝染色三种方法对受试者进行诊断，凡两项检查结果阳性者即判定为Hp阳性。

1.4 统计学方法 应用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计数资料以百分数表示，采用x2检验；P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者Hp感染率比较 BRG患者Hp感染率为 32.7%（202/618），而 CSG组患者为 40.6%（603/1486），两组间无显著性差异（P＞0.05）。

2.2 Hp阳性与阴性BRG组患者胃粘膜病理学表现比较 Hp阳性患者胃粘膜炎症反应程度和病理学表现严重程度均显著重于Hp阴性组（P＜0.05，表 1）。

2.2 Hp阳性与阴性CSG患者胃粘膜组织病理学指标比较 Hp阳性组患者胃粘膜炎性反应程度和病理学表现严重程度与Hp阴性组比，均无显著性差异（P＞0.05，表 2）。

表1 Hp阳性与Hp阴性BRG患者胃粘膜病理学指标[n(%)]比较

表2 Hp阳性与Hp阴性CSG患者胃粘膜病理学指标[n(%)]比较

2.3 不同内镜下分级的BRG患者胃粘膜病理学炎症程度比较 内镜下分级III级的BGR患者胃粘膜病理学改变炎症程度显著重于I级或II级患者（P＜0.01，表 3）。

表3 不同内镜下分级BRG患者胃粘膜病理学炎症程度[n(%)]比较

3 讨论

BRG系由于胃窦和十二指肠协调运动障碍、幽门功能不全、胆囊功能障碍和胃排空延迟等多种因素导致的含过量胆汁的十二指肠液反流入胃引起的一种疾病[1，2，5]。目前，尚无统一的诊断标准，常用的诊断方法是典型的临床症状报告联合相关辅助检查结果[6-10]，其中包括胃镜下观察、胃液胆红素水平测定等。因胃镜下观察操作相对简便，具有较高的使用价值。BRG患者胃粘膜病理学表现缺乏特异性，以往有学者认为[11]，在继发性BRG患者中，以胃小凹增生为主要表现的化学性胃炎具有一定的特异性[12]，而在原发性BRG患者中，尽管有相关学者提出了一些积分系统来进行原发性BRG的诊断，但这些指标仍缺乏一定的特异表现[9]。在本组资料中，BRG组患者肠化生的检出率较非BRG患者显著升高，而在淋巴滤泡形成及炎症活动性方面在非BRG患者中更为常见。考虑这可能与BRG患者胃内较高浓度的胆汁酸（TBA）水平有关。有研究发现[13]，TBA可与胃粘膜表面的主细胞表达的M3受体结合，共同导致胃黏膜损伤性改变，并随着疾病的进展，导致局部免疫反应的异常激活，导致肠上皮化生等。

Hp感染是公认的导致多种消化系统疾病的危险因素，其中消化性溃疡、慢性胃炎和胃癌等都与其密切相关[14]。Hp在人群中具有较高的感染率，因而理论上合并Hp感染的BRG患者具有更加高危的倾向[15]。然而，在合并Hp感染的BRG患者中，Hp感染对疾病的进展有何作用？对病理学改变和内镜下表现有何影响？目前也无系统性的报道。有学者认为[16-18]，Hp感染合并BRG是两种单独的疾病，两者间无显著性影响。而通过本组研究发现，Hp阳性患者中-重度胃粘膜病变发生率较Hp阴性患者显著升高，Hp阳性患者病变总发生率较Hp阴性患者也显著升高，表明合并Hp感染有加重BRG病变的趋势。另有学者认为[19，20]，BRG患者胃液pH值升高，对Hp的定植均有明显的抑制作用，甚至有观念认为，高水平的TBA具有治疗甚至根治Hp的作用[21，22]。然而，通过本组资料观察发现，BRG患者Hp感染率为32.7%（202/618），而非BRG患者Hp感染率为40.6%（603/1486），两组患者Hp感染率间未见明显差异（P＞0.05）。这一结果的发现，考虑并非推翻了TBA对Hp抑制的这一理论，而是由于胆汁反流时，胃酸可被小肠液中和，可导致梯度性pH值的变化，可能造成了Hp的逆行定植。并且有学者认为，随着病程的进展，Hp可能逐渐对变化的酸碱环境产生适应性，导致其菌群数量的相对稳定。内镜分级与病理学分级的相关性是直观、有效判断疾病严重程度的理论基础。在本组资料中，通过对618例BRG患者内镜下表现的观察与其胃粘膜病理学分级间的分析发现，内镜下表现越严重的患者胃粘膜病变的炎症程度也越严重，这些结果也为后续对疾病的早期诊断和评估提供了有力的依据。

综上所述，胃镜和胃粘膜组织病理学检查对诊断BRG均具有重要的意义。胆汁反流和Hp感染是引起胃粘膜炎症反应的重要因素。内镜下表现越严重的患者胃粘膜病变的炎症程度也越严重，对病情的直观、早期判断具有积极的作用。然而，受到样本量、检测手段和单中心观察等客观因素的限制，本研究结论是否存在选择偏倚在所难免，对相关因素作用的影响尚需进一步研究。