生长抑素、奥曲肽和垂体后叶素治疗食管静脉曲张破裂出血患者系统性和肝脏血流动力学的变化比较

雷婷，李茜，刘萍

食管胃底静脉曲张破裂出血是肝硬化门脉高压症常见的并发症之一。在肝硬化患者，食管静脉曲张发生率约为40%～70%，其中40%并发血管破裂出血。首次出血病死率高达50%以上[1]。应用垂体后叶素（pituitrin）或联合硝酸甘油治疗这类患者是我国基层医院的常用选择，但治疗出血失败率高，副作用多。近年来，生长抑素（somatostatin）及其类似物奥曲肽（octreotide）已广泛应用于食管静脉曲张破裂出血患者的治疗，但其作用机制及其对门静脉和系统性血流动力学的影响还不清楚。应用多谱勒技术可以准确地反映门静脉系统血流动力学改变情况，并能提供诸多可靠的门静脉形态学和血流动力学参数，被广泛用于血管活性药物对血流动力学影响的研究[2]。我们应用生长抑素、奥曲肽和垂体后叶素联合硝酸甘油治疗食管静脉曲张破裂出血患者，观察了疗效及其对系统性和肝脏血流动力学的影响，现将结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2012年3月～2017年4月我院经内镜检查确诊的食管胃底静脉曲张破裂出血患者269例，排除下列情况：（1）曾经采用过食管曲张静脉硬化剂注射、套扎、外科断流术或分流术或TIPS术治疗者；（2）近2周内曾使用过生长抑素、奥曲肽、垂体后叶素和硝基甘油其中一种治疗者；（3）缺乏食管或胃底静脉曲张破裂出血证据者[3]。患者签署知情同意书，本研究方案经医院医学伦理学委员会审议通过。

1.2 治疗方法 根据就诊顺序编号，采用随机数字表法将患者分为ABC三组，完成治疗观察224例（83.3%）。给予A组注射用生长抑素（德国Lyomark Pharma GmbH，国药准字 H20100471）5 μg·kg-1；给予B组醋酸奥曲肽注射液（辽宁诺维诺，国药准字 H20090116）1.7 μg·kg-1；给予 C 组垂体后叶注射液 （上海禾丰，国药准字H32026638）0.017 U·kg-1，三组均在 15～20 min内静脉注射完毕。随后，给予A组生长抑素0.07 μg.kg-1·min-1静脉泵入，给予 B 组善宁 0.014 μg·kg-1·min-1静脉泵入，给予C组垂体后叶素0.002 U·kg-1·min-1持续静脉滴注，硝酸甘油注射液（山东圣鲁，国药准字 H20058649）0.35 μg·kg-1·min-1持续静脉滴注。3组治疗72 h，对出血不能控制者，则行急诊胃镜下套扎术治疗。在治疗前，放置鼻胃管（以未充气的三腔双囊管代之）并持续胃肠减压，以观察胃内容物的颜色，判断出血停止时间。在出血停止48 h，每日分别减少所用药物剂量1/3，出血停止72 h，停止药物治疗，拔除鼻胃管[4]。

1.3 系统性和肝脏血流动力学参数测定 使用监护仪（Critikon Dinamap，强生公司）监测动脉血压（mean arterial pressure，MAP）和心率（heart rate，HR）；使用 Swan-Ganz导管（Vigilance II，美国 Edwards公司）采用热稀释法测定心输出量（cardiac output，C0）；使用惠普Sonos超声诊断仪在门静脉主干与肝动脉交叉点测定门静脉直径（portal vein diameter，PVD）、血流速度 （portal vein velocity，PVV）和血流量（portal vein flow，PVF），同时测定肝动脉搏动指数（hepatic artery pulsatility index，HA-PI），HA-PI=心脏收缩末期肝动脉血流速度+心脏舒张末期肝动脉血流速度/平均流速;使用多谱勒超声观察2～3个心动周期内门静脉主干的定时平均最大血流速度（FDmax）、门静脉血流速度（PVV）、血流量（PVF）、肝动脉搏动指数和平均动脉压（MAP），根据下列公式计算:PVV（cm/s）=FDmax×0.57；PVF（mL/min）= 心脏收缩末期门静脉血流速度+心脏舒张末期门静脉血流速 /2×πr2；MAP（mmHg）=收缩压+2×舒张压/3。

2 结果

2.1 研究人群 本研究完成观察224例，各组间性别、年龄、食管静脉曲张程度、静脉曲张部位分布和肝功能分级均无显著性差异（P＞0.05，表1）。

2.2 出血控制情况 在24 h、48 h和72 h，A组和B组出血控制率均显著高于C组（P＜0.05）；A组和B组出血控制时间均显著短于C组（P＜0.05，表2）。

2.3 三组肝脏血流动力学参数比较 三组治疗过程中（治疗 12 h）PVD、PVV、PVF和 HA-PI均显著低于治疗前（P＜0.05），但在治疗后（治疗结束 24 h）均恢复到治疗前水平。A组和B组治疗过程中PVD、PVV、PVF和HA-PI均明显低于C组（P＜0.05，表 3）。

表1 各组研究对象一般资料（%，±s）比较

表1 各组研究对象一般资料（%，±s）比较

A组（n=68） B组（n=73） C组（n=83） P年龄（岁） 47.6±13.2 48.0±12.5 46.9±11.8 ＞0.05性别（男/女） 59/9 62/11 73/10 ＞0.05静脉曲张 ＞0.05 F1 12（17.7） 23（31.5） 17（20.5）F2 17（25.0） 1（1.4） 21（25.3）F3 39（57.4） 41（56.2） 45（54.2）Child-pugh分级＞0.05 A 级 14（20.6） 16（21.9） 19（22.9）B 级 39（57.4） 38（52.1） 43（51.8）C 级 15（22.06） 19（26.03） 21（25.30）出血位置＞0.05食管 61（89.7） 69（94.5） 75（90.4）胃底 7（10.3） 4（5.5） 8（9.6）

表2 三组出血控制率和出血控制时间（%，±s）比较

表2 三组出血控制率和出血控制时间（%，±s）比较

与C组比，①P＜0.05

例数 Child-Pugh分级 24 h A 组 68 6（67.7）①A 级（n=14） 10（71.4）B 级（n=39） 29（74.4）①C 级（n=15） 6（40.0）B 组 73 50（68.5）①A 级（n=16） 11（68.8）B 级（n=38） 30（79.0）①C 级（n=19） 9（47.4）C 组 83 42（50.6）A 级（n=19） 11（57.9）B 级（n=43） 21（48.8）C 级（n=21） 10（47.6）48 h 50（73.5）①12（85.7）31（79.5）①7（46.7）53（72.6）①12（75.0）31（81.6）①10（52.6）45（54.2）12（63.2）23（53.5）10（47.6）72 h 62（91.2）①14（100.0）36（92.3）12（80.0）67（91.8）①16（100.0）35（92.1）①16（84.2）66（80.0）①15（79.0）35（81.4）16（76.2）出血控制时间（h）32.7±6.8 33.8±8.0 44.6±15.4

表3 三组肝脏血流动力学参数（±s）比较

表3 三组肝脏血流动力学参数（±s）比较

与 C 组比，①P＜0.05；与本组治疗前比，②P＜0.05

A组（n=68） B组（n=73） C组（n=83）PVD（mm） 治疗前 18.0±4.2 18.3±4.6 18.3±3.7治疗中 14.0±3.1①② 14.3±3.4①② 15.9±3.5②治疗后 17.0±3.7 18.4±5.0 17.8±3.7 PVV（cm/s） 治疗前 388.1±128.3 406.2±173.2 417.7±166.5治疗中 291.0±106.8①② 305.0±103.8①② 362.2±126.2②治疗后 403.5±155.4 420.1±154.6 442.7±141.3 PVF（ml/min） 治疗前 1.2±0.2 1.2±0.2 1.3±0.2治疗中 1.1±0.1①② 1.1±0.1①② 1.2±0.2②治疗后 1.3±0.2 1.3±0.2 1.3±0.2 HA-PI（m l/min）治疗前 1.2±0.2 1.2±0.2 1.3±0.2治疗中 1.1±0.1①② 1.1±0.1①② 1.2±0.2②治疗后 1.3±0.2 1.3±0.2 1.3±0.2

2.4 三组系统性血流动力学参数比较 在治疗过程中，A、B、C组CO 均显著低于治疗前（P＜0.05）；A组和B组HR显著降低（P＜0.05），而MAP无明显变化（P＞0.05）；C组HR和MAP均显著升高（P＜0.05，表4）。

表4 三组系统性血流动力学指标（±s）比较

表4 三组系统性血流动力学指标（±s）比较

与本组治疗前比，①P＜0.05；与 C 组比，②P＜0.05

A组（n=68） B组（n=73） C组（n=83）HR（bpm） 治疗前 99.5±15.3 106.3±16.4 102.2±16.6治疗中 85.3±11.2①② 91.7±10.6①② 110.6±9.1①治疗后 76.6±10.6 81.9±11.2 78.3±9.2 MAP（mmHg） 治疗前 77.2±10.1 75.8±9.6 78.7±10.7治疗中 77.9±8.2② 78.3±10.1② 95.3±13.5①治疗后 82.5±10.2 86.1±11.1 82.6±9.9 CO（L/min） 治疗前 7.5±0.4 7.1±1.1 6.9±0.9治疗中 5.8±0.8① 6.0±1.1① 6.1±1.2①治疗后 7.9±1.1 7.7±1.2 6.8±1.8

3 讨论

血管加压素又名垂体后叶素，已应用于临床治疗门脉高压症导致的食管静脉曲张破裂出血长达40年之久[5]。由于系统性血管收缩等副作用的限制和并发症发生率高达50%，其应用的疗效差强人意。血管加压素与血管扩张药物如硝基甘油经舌下含化或静脉滴注等联合应用，既可以减低门静脉阻力，还能降低门脉压力[6]。我们的研究结果表明，应用垂体后叶素联合硝基甘油治疗的患者在24 h、48 h和72 h控制出血的比例分别为50.6%、54.2%和80.0%，平均止血时间约为34.6 h，与以前研究报道的结果基本相近[7]。

近年来，生长抑素和奥曲肽已广泛应用于食管静脉曲张破裂出血患者的临床治疗[8]。有报道认为生长抑素和奥曲肽控制出血的比例为85%[9]。我们的研究比较了三组控制出血率和平均止血时间，其中A组和B组显著优于C组，而A组和B组间未见明显差异。此外，A组（7.4%）和B组（8.2%)副作用也显著低于C组（41.0%）。在治疗急性食管静脉曲张破裂出血患者，生长抑素和奥曲肽显著优于垂体后叶素联合硝基甘油，并且副作用显著减少，与已有报道一致[10]。虽然分析不同Child-Pugh分级患者之间无统计学差异，但可以看到一个趋势，即Child-Pugh A级患者控制出血成功率高于Child C级，出血停止时间缩短，从而提示药物的治疗作用还与肝功能损伤程度有关。但是，这些药物的治疗作用还是有限的，由于少数患者短时间内消化道大出血，常常难以取得满意的疗效而死亡。本组患者分别应用生长抑素和奥曲肽治疗，72 h内控制出血失败的比例显著低于应用垂体后叶素联合硝基甘油治疗患者。

生长抑素和奥曲肽对急性食管静脉曲张出血患者系统性和肝脏血流动力学影响目前还不清楚。三组多谱勒检查参数和心输出量显著减少，但是当出血控制并停止治疗后，多谱勒参数和CO显著增加，并恢复接近治疗前的水平，或者增加甚至更高[11]，这些结果表明了生长抑素和奥曲肽可能暂时性通过减慢HR、减少CO以减少内脏血流，包括肝动脉和门静脉血流的减少。这些可以解释为什么生长抑素及其类似物并不直接引起肝动脉收缩而发挥作用，而是通过减慢HR和降低CO而降低门静脉血流和压力[12]。当停止治疗后，系统性血流动力学和肝脏血流动力学参数又回到或甚至超过治疗前水平。这些研究结果虽然与以前报道基本一致，但研究对象与他们的截然不同，因为他们皆以非出血的患者为研究对象。据报道，生长抑素及其类似物还可通过抑制消化道激素分泌和直接作用于胃粘膜上皮，抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌，减少胃酸对胃底和食管下段粘膜的局部侵袭作用[1]。生长抑素还可以通过对NO、VIP和降钙素基因相关肽等激素分泌的抑制，可以削弱这些维持门脉高压症高动力循环物质的作用，降低血管对缩血管物质的敏感性[14]，还可能通过增加LES的张力，减少胃-食管反流，防止凝血块脱落，增加局部静脉丛外压力和收缩静脉丛等机制达到止血的目的[15]。

此外，研究发现各治疗组不同Child-Pugh分级患者肝脏血流动力学参数存在着显著差异，表明不同肝功能状态患者血流动力学改变也存在着显著性差异[16，17]。目前，还不能完全用Child-Pugh分级标准来衡量肝硬化的程度，因为它还不能足够地反映肝硬化的程度及其临床表现[18]。但是，获得这些肝脏多普勒参数十分便利，对患者又无明显的影响，它可以便利地提供肝脏形态学和流体力学方面的重要参数，在临床上有助于肝硬化的诊断、治疗和病情初步的判定[19]。目前，检测这些参数被人们公认为是研究肝硬化患者肝脏形态学和流体力学变化最方便的手段。