涤痰汤加味治疗全面强直阵挛发作癫痫伴发认知功能障碍43例

周莲芝 李静 陈春鹏 张晓敏 笱玉兰

1湖北中医药大学（武汉430061）；2武汉市第一医院神经内科（武汉 430022）

癫痫是由多病因引起的慢性脑部疾病，为神内常见疾病，超过1/3的患者存在认知功能障碍［1］。全面强直阵挛发作癫痫（generalized tonicclonic seizure，GTCS）为癫痫最常见类型，主要表现为全身肌肉强直阵挛，伴意识丧失及自主神经功能障碍，对认知功能的损害最显著。认知功能下降会影响患者生存质量，甚者还会出现自残及危害社会［2］。

癫痫治疗目前以抗癫痫药（antiepileptic drugs，AEDs）为主，丙戊酸为治疗GTCS首选药物，但已有大量研究报道AEDs尤其是丙戊酸对认知功能有损害［3］。中药对慢性病有显著疗效及较轻的毒副作用，因此在抗癫痫治疗中有重要意义。“无痰不作痫”，从痰论治癫痫具有悠久历史及确切的疗效，涤痰汤豁痰开窍，有学者运用涤痰汤加味治疗认知功能障碍取得了一定的疗效［4］。有研究示胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）、脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）水平下降与癫痫患者认知障碍有关［5］。本研究运用涤痰汤加味治疗GTCS伴发认知障碍，观察其临床疗效及对血清IGF-1、BDNF的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究已获本院医学伦理委员会批准并与患者签署知情同意书。选取2016年9月至2017年9月于武汉市第一医院接受治疗的85例GTCS伴发认知功能障碍患者作为研究对象。纳入标准：（1）符合《临床诊疗指南-癫痫分册》（2015修订版）中GTCS诊断标准；（2）年龄18～70岁；（3）病程 ≥ 2年，每个月发作 ≥ 1次；（4）MoCA量表测评＜26分。排除标准：（1）妊娠、哺乳期妇女及育龄期女性；（2）有严重原发性心、肺、肝、肾及骨髓等系统疾病；（3）有精神疾患；（4）不能遵循研究要求或书写发病记录；（5）近1年内接受其他药物临床观察者。采用随机法分为实验组43例，对照组42例。实验组男22例，女18例，平均年龄（40.92±13.51）岁，平均病程（5.65±2.34）年；对照组男23例，女17例，平均年龄（42.37±12.39）岁，平均病程（5.91±1.65）年，两组患者在年龄、性别、病程等方面差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 治疗方法对照组给予丙戊酸钠治疗，参照《临床诊疗指南-癫痫分册》口服丙戊酸钠片（湖南省湘中制药有限公司，批号H43020874，200 mg/片），初始剂量600 mg/d，3次/d，逐渐加量至1 200 mg/d，3次/d；实验组在丙戊酸钠基础上，加用涤痰汤加味治疗。组方：制南星、制半夏各15 g，炒枳实、茯苓各12 g，橘红9 g，石菖蒲、人参各6 g，竹茹4 g，甘草3 g，天麻6 g，益智仁6 g。服药方法及周期：水煎至400 mL，每日分2次温服，每次200 mL。以上所有中药均来自武汉市第一医院中药房，连续用药6个月。每月随访患者1次，6个月后评价疗效。治疗期间两组患者不可服用其他改善智能药物。

1.3 观察指标与疗效

1.3.1 癫痫发作记录患者治疗前后6个月发作频次及每次发作持续时间。

1.3.2 认知功能治疗前后分别予以MoCA量表测评，观察患者智能变化情况（受教育年限≤12年则加1分）。

1.3.3 生化指标两组治疗前后采取酶联免疫吸附试验法检测血清IGF-1、BDNF的水平（IGF-1、BDNF试剂盒来自上海乔羽生物科技有限公司，货号为QY-BM10165、QY-BM11144）。

1.4 统计学方法所有数据资料均采用SPSS 20.0统计学软件进行处理，计数资料采用χ2检验，计量资料采用表示，同组治疗前后采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验，以P＜0.01或P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 退组及失访共有5例，实验组有2例分别因皮疹及医从性差自行退组，对照组有1例出现丙戊酸钠脑病后退组，实验组及对照组各有1例不明原因失访。

2.2 治疗前后癫痫发作频次、发作持续时间及差值比较实验组治疗后癫痫发作频次明显减少（P＜0.05）、发作持续时间缩短（P＜0.01）；实验组治疗后发作频次的减少幅度明显高于对照组（P＜0.05），实验组治疗后癫痫发作持续时间减少幅度明显高于对照组（P＜0.01）。见表1。

2.3 治疗前后MoCA量表评分比较实验组治疗后MoCA总分明显升高（P＜0.01），除命名及抽象概括能力外的子项目评分均明显升高（P＜0.05），对照组治疗后MoCA总分降低（P＜0.05）。见表2。

2.4 治疗前后血清IGF-1水平比较实验组治疗后IGF-1及BDNF水平均明显升高（P＜0.01）；对照组治疗后IGF-1水平明显降低（P＜0.05），BDNF水平差异无统计学意义。见表3。

3 讨论

癫痫是由多种原因导致的脑部神经元高度同步化异常放电引起的以短暂中枢神经系统功能失常为特征的临床综合征，全面强直阵挛发作为最常见的发作类型，对于认知功能的损害最显著。癫痫在中医学属于“痫病”范畴，认知功能障碍属于“呆病”范畴。“痫病”病位在脑窍，脑为清阳之地，协调内外，以主元神。“癫痫者，痰邪逆上也”说明癫痫与痰邪密切相关。中医认为，全面强直阵挛发作时多昏仆抽搐，口吐白沫，喉中痰鸣，目晴上视，舌红苔白腻，脉弦滑，中医辨证多属痰浊阻窍证。痰浊上蒙，清窍被阻，清阳不升则神机失用，神识不清而发呆病。“痰气最盛，呆气最深”，痰是导致痫病患者发生呆病的主要因素，“百病皆由痰作祟”，因此治痫治呆必先治痰，逐痰、豁痰为治疗“痫病”伴发“呆病”的重要法则。

表1 两组治疗前后癫痫发作频次、持续时间及差值比较Tab.1 Comparison of seizure frequency,duration and difference between the two groups before and after treatment ±s

表1 两组治疗前后癫痫发作频次、持续时间及差值比较Tab.1 Comparison of seizure frequency,duration and difference between the two groups before and after treatment ±s

注：与治疗前比较，*P＜0.05，△P＜0.01；与实验组比较，**P＜0.05,△△P＜0.01

组别实验组例数40对照组40时间治疗前治疗后差值治疗前治疗后差值发作频次（次/6个月）12.60±6.00 8.77±5.75*3.82±1.53 12.98±6.26 9.45±5.99*2.72±2.18**发作持续时间（min/次）3.55±1.75 1.62±1.55△2.49±0.83 3.75±1.69 2.12±1.81*1.48 ± 0.75△△

表2 两组治疗前后MoCA量表评分比较Tab.2 Comparison of MoCA score between the two groups before and after treatment±s

表2 两组治疗前后MoCA量表评分比较Tab.2 Comparison of MoCA score between the two groups before and after treatment±s

注：与治疗前比较，*P＜0.05，△P＜0.01

MoCA总分30记忆能力5语言流畅能力3视空间执行能力5命名能力3注意及计算能力6定向能力6抽象概括能力2实验组（n=40）治疗前18.25±2.34 2.75±0.81 2.13±0.78 2.98±0.59 2.10±0.81 3.05±0.78 4.02±0.89 1.09±0.45治疗后20.43±2.65△3.15±0.96*2.52±0.92*3.27±0.70*2.30±0.85 3.42±0.84*4.45±0.93*1.31±0.56对照组（n=40）治疗前17.65±2.16 2.64±0.79 2.06±0.77 2.87±0.61 2.07±0.79 3.01±0.76 3.94±0.85 1.04±0.49治疗后16.53±1.98*2.40±0.73 1.97±0.72 2.71±0.58 1.94±0.77 2.74±0.72 3.79±0.81 0.95±0.42

表3 两组治疗前后血清IGF-1、BDNF水平比较Tab.3 Comparison of IGF-1,BDNF levels between the two groups before and after treatment ±s，μg/L

表3 两组治疗前后血清IGF-1、BDNF水平比较Tab.3 Comparison of IGF-1,BDNF levels between the two groups before and after treatment ±s，μg/L

注：与治疗前比较，*P＜0.05，△P＜0.01

IGF-1 BDNF实验组（n=40）治疗前109.5±19.6 7.24±1.98治疗后125.7±21.3△8.63±2.64△对照组（n=40）治疗前111.3±20.5 6.97±1.87治疗后100.1±18.4*7.16±2.02

涤痰汤见名于《证治准绳》，全方由制南星、制半夏、炒枳实、茯苓、橘红、石菖蒲、人参、竹茹、甘草、生姜组成。方中制南星、制半夏辛润化痰，去痰破积；炒枳实、茯苓、橘红行气健脾，渗湿化浊；人参、竹茹健脾运气，化痰除烦；石菖蒲化湿清痰，醒神开窍；甘草、生姜补中和胃；再加上熄风止痉、镇静安神的天麻及补肾益精、填髓益智的益智仁，全方健脾化浊，豁痰开窍，痫定神宁。

现代医学认为癫痫患者认知障碍的发生与癫痫发作密切相关，痫样放电导致神经元功能紊乱、突触重建、胶质细胞增生、损害脑组织［6］，癫痫反复发作会导致脑组织结构异常、神经递质系统异常、信号转导通路受损及神经代谢活动异常从而损害认知功能［7］。癫痫发作频率越高，发作持续时间越长，患者认知功能损害就越严重［8］。改善癫痫患者认知功能关键在于及早控制癫痫发作。其次AEDs也会造成癫痫患者认知功能下降，AEDs通过抑制神经兴奋性或增强抑制性神经传递来影响认知能力，尤其是传统抗癫痫药物［3］。丙戊酸对大部分发作类型尤其是全面强直发作型均有很好的治疗作用，应用最广，但对智能损害显著。随着社会发展，患者会更关注生存质量。癫痫发作已降低生存质量［9］，智能下降会进一步降低生存质量，选择对认知功能影响小的药物至关重要。涤痰汤能保护大鼠海马组织神经元、改善突触可塑性，改善认知障碍大鼠的空间认知及学习记忆能力［10］。本研究实验组治疗后癫痫发作频率及发作持续时间均减少，且减少幅度均较对照组明显，表明涤痰汤加味对于癫痫发作具有良好的控制作用。兴奋性神经递质谷氨酸（Glu）与抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）在癫痫病理生理过程起着重要作用。石菖蒲、天麻、半夏均能增加GABA，降低Glu从而抗癫痫，石菖蒲与半夏也能促进GABA受体表达，石菖蒲还能上调GABA合成限速酶GAD65的水平，并且石菖蒲与天麻均能抑制细胞凋亡从而抗癫痫。学习和记忆与神经递质的活动有关，包括ACh、DA、5-HT等，天麻通过调节神经递质从而改善认知［11-13］。实验组治疗后MoCA总分及除命名及抽象概括能力外的子项目评分均升高，而对照组治疗后MoCA总分降低，表明涤痰汤加味具有改善癫痫患者记忆、语言、视空间执行、注意及计算能力的作用。

IGF-1是一种非选择性神经营养因子，它能够透过血脑屏障，抑制神经胶质细胞增生，促进神经细胞再生及修复，增强神经递质的释放，抵御各种病理因素所致的脑损伤［14-15］，有研究表明IGF-1可能参与了癫痫患者发生认知功能下降的过程，提高IGF-1能改善癫痫患者认知功能［5］。BDNF是一种具有神经营养作用的蛋白质，能促进损伤神经元的再生、调节突触传递和突触可塑性，从而恢复受损的认知功能［16］。癫痫患者的血清BDNF明显降低［17］。有学者提出BDNF水平可作为癫痫患者认知功能的独立评价指标［18-19］。认知功能与IGF-1和BDNF水平呈正相关［20］。有研究显示涤痰汤可通过增加海马BDNF表达，促进海马神经细胞生长、分化、修复，从而改善大鼠的学习记忆能力［21］。天麻能上调大鼠海马BDNF水平［22］。枳实能增加认知障碍大鼠的BDNF水平，与其抗氧化剂、抗炎症和抗凋亡的作用密切相关，从而保护神经细胞起到改善认知功能的作用［23］。人参通过促进海马CA1区域的BDNF表达增强神经元间的突触连接，从而改善认知障碍大鼠的认知功能［24］。本研究实验组治疗后IGF-1、BDNF水平均升高，对照组治疗后IGF-1水平降低，BDNF无明显改变。

综上所述，涤痰汤加味治疗GTCS伴发认知功能障碍具有良好的临床疗效，其机制可能通过增加IGF-1、BDNF水平，刺激神经细胞修复，改善突触可塑性，调节神经递质，保护神经细胞，从而改善癫痫患者伴发的认知功能障碍。至于涤痰汤加味对于IGF-1、BDNF水平影响的分子机制及是否可以给予外源性IGF-1、BDNF来改善癫痫伴发认知功能障碍患者的认知功能还需进一步研究来阐明。