中性粒细胞/淋巴细胞与血小板/淋巴细胞比值对痛风疾病活动及治疗后病情的评估

庞雨冰 周玮 刘家欢 沈芹 王慧 张敏敏 沈维干 张育，

1扬州大学附属苏北人民医院（江苏扬州225000）；2扬州大学医学院（江苏扬州225000）；3扬州大学附属医院（江苏扬州225000）

痛风是一种常见的关节炎性疾病，其重要的病理特征是血尿酸水平增高所引起尿酸盐结晶的慢性沉积，沉积于关节及关节周围的尿酸盐作为异物触发机体的固有免疫，通过各种炎症细胞及细胞因子相互协同、诱生等作用，诱发痛风的急性发作［1-2］。痛风急性发作过程中，NOD样受体蛋白3（nod-like receptor protein，NLPR3）炎症小体的激活及白介素-1β（IL-1β）的释放起着至关重要的角色，相关文献表明，逆转NLPR3炎症小体的过表达及IL-1β的释放可控制疾病的急性发作［3］。临床工作中，由于考虑到检测手段及成本问题，很少将血清炎症因子作为常规检测，一般将患者的症状、血沉（ESR）、C-反应蛋白（CRP）作为评估痛风患者疾病活动的相关指标，而中性粒细胞（N）、淋巴细胞（L）、平均血小板体积（MPV）在疾病的炎症过程中也起着重要的作用。近年来，国外研究发现，痛风患者急性发作时，其滑膜液中的IL-8等炎症因子的浓度显著升高，IL-8作为一种经典的趋化因子，可驱使大量中性粒细胞涌入炎症部位［4］，但炎症因子的检测手段较为繁琐且成本较高，临床应用较少，而单一的白细胞指标易受脱水/过水化、血液样本的稀释及血液样本处理等因素的影响，因此NLR及PLR相对更为稳定。许多疾病（如：糖尿病、慢性肾脏病、类风湿关节炎等）已将中性粒细胞及淋巴细胞百分比（NLR）、血小板和淋巴细胞百分比（PLR）、MPV作为评估疾病活动的指标［5-7］，但尚无研究表明它们与痛风之间的关系。本文研究了NLR和PLR与痛风患者疾病活动性之间的关系，同时对它们在临床实践中的有效性进行探究。

1 资料与方法

1.1 病例选择收集扬州大学医学院附属苏北人民医院2015年1月至2018年3月临床诊断为痛风的患者112例，其中年龄18～87岁，男106例，女6例，另选年龄及性别均相匹配的健康体检人群119例作为对照。经患者知情同意，收集患者临床资料和标本。痛风的诊断标准采用1977或2015年美国风湿病学会（ACR）的分类标准［8］。

1.2 排除诊断（1）合并有其他免疫性疾病者；（2）合并有恶性肿瘤者；（3）合并有血液系统疾病或近三个月有输血史者；（4）存在急性或慢性感染者；（5）严重肝、肾功能异常者。

1.3 研究内容收集血细胞分析中可能与炎症反应相关的指标：白细胞计数、中性粒细胞计数、中性粒细胞百分比、淋巴细胞计数、淋巴细胞百分比、血小板计数、平均血小板体积及痛风患者ESR、CRP、血尿酸、是否有家族史、是否有痛风石、尿酸盐沉积量。

1.4 研究方法（1）血常规采用迈瑞全自动血液分析仪检测，血沉测定采用ALIFAX全自动快速血沉分析仪（Roller20）检测，C反应蛋白采用罗氏cobasc701/702全自动生化分析仪；（2）尿酸盐沉积采用宝石能谱CT检测：采用美国GE Discovery 750 HD双源能谱CT进行检测。

1.5 统计学方法所有统计资料采用SPSS 19.0统计学软件进行处理。计量资料以±s表示，组间差异使用独立样本T检验或Mann-Whitney U秩和检验及配对T检验；连续变量使用相关性分析法；炎症指标预测准确度比较采用ROC曲线。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 痛风患者与健康对照组NLR、PLR的比较112例痛风患者与119健康对照组进行比较，发现治疗前的痛风患者NLR和PLR均高于健康对照组（5.66±2.84 vs.1.96±0.86，P＜0.01；160.55±91.3 vs.149.19±11.87，P ＜0.01），而两组之间的MPV进行比较差异无统计学意义（10.72±1.26 vs.10.57±0.60，P ＞0.05），见表1。

表1 痛风患者与健康对照组血常规参数、NLR和PLR比较结果Tab.1 Comparisons of blood routine parameters，NLR and PLR in patients with gout

2.2 痛风患者治疗前NLR、PLR与临床指标相关性分析对112例痛风患者治疗前的NLR和PLR与其ESR、CRP、血尿酸水平、否有家族史、是否有痛风石、尿酸盐沉积量进行相关性分析，发现痛风患者治疗前的NLR和PLR与ESR、CRP呈正相关（r=0.23，P＜0.01，r=0.489，P＜0.01；r=0.402，P＜0.01，r=0.347，P＜0.01），与痛风患者血尿酸水平、家族史、痛风石、尿酸盐沉积量无明显相关性，见表2。

2.3 痛风患者治疗前后NLR、PLR的比较该112例痛风患病组中，规律用药的痛风患者共75例，我们将75例治疗前后痛风患者的NLR和PLR进行比较，发现治疗后痛风患者的NLR和PLR较治疗前的水平明显减低（4.37±2.73 vs.3.44±2.63，P＜0.01；168.22±94.03 vs.135.87±76.77，P＜0.01），而治疗后的痛风患者淋巴细胞数目较治疗前增高（1.57±0.58 vs.1.87±0.65，P＜0.01），见表3。

表2 痛风患者治疗前NLR、PLR与临床因素的分析Tab.2 Correlation analysis of NLR and PLR with clinical factors in patients with gout

表3 痛风患者治疗前后血常规参数、NLR和PLR的比较Tab.3 Comparison of blood routine parameters,NLR and PLR before and after treatment of patients with gout

2.4 痛风患者NLR、PLR评估病情活动的ROC曲线分析将112例痛风患者治疗前的NLR、PLR绘制ROC曲线，判断其能否成为评估痛风疾病活动性的有效指标。NLR的曲线下面积为0.783（95%CI.0.696-0.871）（P=0.000），PLR的曲线下面积为 0.701（95%CI.0.604-0.798）（P=0.000），发现NLR、PLR对痛风患者疾病活动的评估有一定的价值且NLR对评估病情活动性的灵敏度更高，见图1。

3 讨论

痛风是以尿酸盐结晶的沉积为特征的嘌呤代谢性疾病，与固有免疫密切相关［1］。痛风急性发作典型的临床表现为关节及关节周围组织的红、肿、热、痛。在此过程中，尿酸盐结晶首先直接与滑膜细胞及单核/巨噬细胞反应，进而趋化中性粒细胞［3］。有研究表明，NLR和PLR在多种免疫性及非免疫性疾病中，对于评估疾病的病情及预后有一定的价值，如对于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等疾病的疾病活动度的评估［9-11］；对恶性肿瘤（如食管鳞状细胞癌、肝细胞癌等）预后的评估，NLR、PLR越高患者预后越差［4］。而目前尚无研究探索NLR、PLR在痛风中的变化及意义，故本研究以NLR、PLR为研究对象，探讨其在痛风疾病评估中的价值。

图1 NLR、PLR对痛风患者病情活动评估的ROC曲线Fig.1 The ROC curve of NLR and PLR evaluating the disease activity in patients with gout

本研究对痛风患者NLR、PLR、MPV等多项实验室指标进行分析，发现痛风患者白细胞计数、中性粒细胞计数、中性粒细胞百分比、NLR、PLR较健康人群明显升高，淋巴细胞计数较正常组明显减低，而两组之间的MPV无明显变化。有文献表明［3，12］，尿酸盐结晶可直接招募中性粒细胞的聚集，NLPR3作为一种模式识别受体，可识别内源性及外源性危险信号，由NLPR3、凋亡相关斑点样蛋白即ASC和半胱氨酸蛋白酶-1（caspase-1）组成，参与IL-1β和IL-18的加工、分泌、诱导细胞炎症或凋亡，尿酸盐结晶作为内源性危险信号分子可被NLPR3炎症小体识别，通过级联反应，在caspase-1及细胞焦亡（Pyroptosis，是由caspase-1介导，在NLPR3炎症小体和Toll样受体蛋白4（TLR4）信号通路共同调控的一种强烈促炎性的程序性细胞死亡的过程）的共同作用下将IL-1β释放到细胞外，引发的炎症反应。SO等［12］研究发现，将尿酸盐结晶注入caspase-1或ASC缺陷的小鼠体内时，中性粒细胞聚集数明显减少。本研究发现，痛风患者白细胞计数、中性粒细胞计数、中性粒细胞百分比较健康人群组明显升高，与痛风患者急性发作的病理机制大致一致，NLR的增加可能是由于中性粒细胞的增加或淋巴细胞的减少或者两者同时存在。统计学分析显示痛风患者与健康组人群进行比较，其血小板计数无统计学差异，故PLR的增加可能与淋巴细胞的减少有关。在临床工作中，炎症因子的检测手段较为繁琐且成本较高，而单一的白细胞指标易受脱水/过水化、血液样本的稀释及血液样本处理等因素的影响［13］，故将NLR及PLR作为联合其他炎性指标作为评估痛风病情评估的指标更为稳定。

本研究通过对痛风患者NLR和PLR与临床因素的相关分析发现，痛风患者NLR和PLR与血沉、CRP呈正相关，与痛风患者血尿酸水平、是否有家族史、是否有痛风石、尿酸盐沉积量无相关性；另外我们比较了痛风患者治疗前后的NLR、PLR水平发现，治疗后的痛风患者的NLR、PLR明显减低，这可能有利于临床工作中，临床医生对疾病活动情况的判断及治疗前后炎症反应的评估。本研究将NLR、PLR绘制成ROC曲线，结果进一步证实了NLR及PLR能有效判断痛风患者疾病活动，且NLR较PLR更能反应疾病的活动情况。

综上所述，笔者认为NLR及PLR作为成本低且更为方便的两项常规指标，可作为判断痛风患者疾病活动情况及治疗情况的两项有意义的指标。