GnRH拮抗剂和GnRH激动剂长方案在35岁以上卵巢正常反应患者的临床效果比较

官文征，王秀霞

0 引言

近年来，35岁以上高龄妇女初次或再次的生育需求迅速增加，越来越多的高龄患者采用辅助生殖技术助孕。高龄造成卵巢储备功能下降[1]，临床妊娠率降低[2]，如何提高此类患者的临床妊娠率，成为各个生殖中心亟待解决的难题之一。在超控制促排卵治疗中，卵巢对外源性促性腺激素(GnRH)的反应性是影响IVF成功的重要因素之一。根据超声监测卵泡发育的数量及血清雌二醇水平，可将患者分为正常反应人群、高反应人群及低反应人群。近年来，随着GnRH拮抗剂的广泛应用，关于高龄卵巢低或高反应患者的临床应用研究较多，而对于正常反应者研究较少。因此，本研究选取2016年6-12月于我院生殖医学中心行体外受精-胚胎移植(IVF-ET)助孕的高龄卵巢正常反应患者，共120例，分别应用GnRH拮抗剂与GnRH激动剂长方案，比较两者的临床特点与临床妊娠结局，为卵巢储备功能正常的高龄患者选择最合适的促排卵方案。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2016年6-12月于我院生殖医学中心行IVF-ET助孕高龄卵巢正常反应患者120例(120个周期)，根据随机表法随机分为GnRH拮抗剂组(拮抗组，59个周期)和GnRH激动剂长方案组(长方案组，61个周期)。纳入标准：①年龄36～45岁；②不孕年限≥1年；③首次行IVF助孕，且新鲜周期进行移植者；④AFC≥5个；⑤AMH>1.5 ng/ml。排除标准：①多囊卵巢综合征(PCOS)；②曾患盆腔结核者；③输卵管积液；④子宫畸形、瘢痕子宫、宫腔黏连；⑤子宫内膜病变(内膜息肉、菲薄)；⑥夫妻双方任何一方染色体核型异常；⑦反复自然流产2次及以上者(包括生化妊娠)；⑧有辅助生殖禁忌证者。

1.2 方法

1.2.1 GnRH拮抗剂方案 于月经第3天开始使用果纳芬(Merck Serono SA Aubonne Branch，进口药品注册证号：S20130055，75 IU/支)或丽申宝(丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H20052130，75 IU/支)150～300 IU，于第5天监测卵泡达到11～13 mm给予时思则凯(Pierre Fabre Medicament Production，Aquitaine Pharm International，进口药品注册证号：H20140476，0.25 mg/支)0.25～0.5 mg，当B超显示有1～2个卵泡直径≥18 mm时，给予人绒促性素(HCG，丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H44020673，2 000 IU/支)10 000 IU肌肉注射，36 h后行经阴道超声监测下取卵。

1.2.2 GnRH激动剂长方案 于上一个月经周期的黄体中期起，每天用达菲林(IPSEN PHARMA BIOTECH，进口药品注册证号：H20130797，0.1 mg/支)0.05 mg，共14 d，于月经周期第6～7天，B超及激素水平提示达到降调标准后加用果纳芬或丽申宝150～300 IU进行超促排卵，当B超显示有1～2个卵泡直径≥18 mm时，给予HCG 10 000 IU肌肉注射，36 h后行经阴道超声监测下取卵。两组均在取卵后给予黄体酮注射液(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33020828，20 mg/支)40 mg肌肉注射3 d进行黄体支持，取卵后72 h行新鲜胚胎移植术。

1.2.3 胚胎评分标准 A级胚胎：胚胎卵裂球等大，形态规则，胞质均匀清晰，碎片无或少于10%；B级胚胎：胚胎卵裂球不等，形状欠规则，胞质可有颗粒现象，碎片10%～25%；C级胚胎：胚胎卵裂球大小不均，形状欠规则，胞质可有颗粒现象，碎片25%～50%；D级胚胎：胚胎卵裂球严重不均，胞质有严重颗粒现象，细胞碎片超过50%。

1.2.4 妊娠检查 胚胎移植术后14 d检验血清HCG阳性者为生化妊娠。移植术后35 d行超声检查，宫内妊娠囊中见胎芽及胎心为临床妊娠。

1.3 观察指标 一般资料指标：患者的年龄、不孕年限、不孕原因、促卵泡生成素(FSH)、抗苗勒氏管激素(AMH)及窦卵泡数(AFC)；临床效果指标：GnRH使用天数、GnRH使用量、获卵数、胚胎数、优质胚胎数、临床妊娠率及胚胎种植率。

2 结果

2.1 一般资料比较 两组患者年龄、不孕年限、不孕原因、FSH、AMH、窦卵泡数比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 临床效果比较 拮抗剂组GnRH使用天数较长方案组缩短(P<0.05)，长方案组的GnRH平均使用量略多于拮抗剂组，但差异无统计学意义(P>0.05)。两组的获卵数、形成胚胎数与移植胚胎数比较，差异无统计学意义(P>0.05)；但拮抗剂组获得优质胚胎数多于长方案组(P<0.05)。见表2。

2.3 临床妊娠结局比较 拮抗剂组临床妊娠率与种植率均略高于长方案组，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

3 讨论

近年来，高龄患者(尤其年龄>40岁者)行IVF-ET助孕治疗的数量逐年增加。Tsafrir等[3]对381例40岁以上妇女(共1 217个IVF-ET周期)的回顾性分析表明，40岁以上者，随年龄增加，其临床妊娠率逐渐下降。40岁年龄段和45岁年龄段的妊娠率分别是13.9%、2.8%。Klipstein等[2]对40岁以上2 705个周期回顾性分析得出相近的结果。Moaddab等[4]对101 494个周期进行回顾性分析，结果显示，随着年龄增加，活产率明显下降，发生妊高症、前置胎盘等妊娠期并发症的几率上升。因此，选择适用于高龄患者的促排卵方案，改善高龄妇女的助孕结局，受到辅助生殖领域研究者的关注。

GnRH激动剂于20世纪80年代应用于IVF-ET助孕治疗中，其通过垂体受体脱敏，对促性腺激素降调节作用，防止早发LH峰的发生，从而增加获卵数及降低周期取消率[5]；但卵巢过度刺激综合征(OHSS)的发生率高于其他方案也是GnRH激动剂方案的缺点[6-7]。目前，GnRH激动剂长方案仍为临床应用最为广泛的促排卵手段。

GnRH拮抗剂是20世纪90年代出现的分子合成多肽[8]，于2000-2001年经前瞻性随机Ⅲ期研究报道后，被广泛应用于患者的促排卵中[9]。GnRH拮抗剂直接与垂体上GnRH受体结合，阻断GnRH与受体结合，减少FSH与LH的分泌而防止LH峰的发生[10]。有报道，PCOS与卵巢低反应患者更适用于GnRH拮抗剂方案，该方案可获得相同的临床妊娠率并降低OHSS发生率[11]。针对卵巢正常反应患者，应用哪种超促排卵方案仍存在争议。有研究表明，对于卵巢正常反应患者，持续妊娠率与活产率在两种方案中的差异无统计学意义[12]。Stimpfel等[5]研究表明，对于卵巢功能良好的患者，GnRH拮抗剂方案的临床妊娠率及累计活产率高于GnRH激动剂方案。

目前研究已明确，15岁以后，随着年龄升高，卵巢的窦卵泡数逐渐减少[13]。高龄患者存在卵巢反应差[14-16]及周期取消率高等风险[2]，进而影响超促排卵效果。目前，GnRH拮抗剂与激动剂方案机制已明确，但针对卵巢功能尚可的高龄患者应选择哪种方案，仍无确切结论。

本研究结果发现，拮抗剂组GnRH使用天数较长方案组缩短，且GnRH平均使用量较少，该结果与Wang等[17]对29项随机对照试验的Meta分析结果一致。两组的获卵率与形成的胚胎数量比较差异无统计学意义，但拮抗剂组的优质胚胎率明显高于长方案组。这可能与GnRH拮抗剂能够防止LH峰的提前出现，改善卵母细胞质量有关，从而提高胚胎质量[18-19]。同时，拮抗剂组的临床妊娠率与种植率数值略高于长方案组。这可能是因为在拮抗剂方案中，子宫内膜雌孕激素受体的表达更接近于自然周期[20]。因此，拮抗剂组患者用药天数缩短，用药剂量减少，不仅经济花费有所减少，还可能获得相同或更高的优质胚胎率，并降低因OHSS所带来的风险。本研究纳入病例数量较少，仍需扩大样本量进行深入的研究。

表1 两组患者一般资料比较

表2 两组临床效果比较

表3 两组妊娠结局比较(%)

综上所述，在高龄卵巢功能正常的患者中，拮抗剂方案与传统长方案促排卵效果相同。拮抗剂方案可以提高卵母细胞质量，进而增加优质胚胎率，妊娠结局较好。同时，拮抗剂方案可缩短GnRH天数，缩短用药周期，周期重复性高；可使患者依从性更高，减轻经济负担。因此,对于高龄且卵巢储备功能正常的患者，GnRH拮抗剂方案可能具有更高的收益。但是在临床工作中，COH方案的制定仍需根据患者的实际情况灵活调整。