低分子肝素皮下注射与小剂量阿司匹林和保胎灵胶囊联合应用于不明原因复发性流产的临床研究

张 蓉，周磊清，刘冬萍，刘 仙，宣毅飞

0 引言

复发性自然流产(RSA)是指孕妇妊娠后发生2次及以上的自然流产，是临床妇产科常见的疾病类型。其相关病因较为复杂，包括内分泌紊乱、免疫功能及染色体异常、生殖系统感染及生殖道解剖结构异常、环境等因素[1-2]。但临床上仍有超过50%的RSA存在病因不明的情况[3]。相关研究显示，纤溶系统与凝血功能紊乱或异常会导致大量血栓形成，继而出现胎盘血氧供应不足、孕妇孕激素水平下降而导致流产，是导致RSA的主因[4]。临床研究表明，低分子肝素作为抗凝药物，在临床治疗羊水过少、抗磷脂体阳性复发性流产中有显著疗效[5]。因此，本研究主要探讨低分子肝素、小剂量阿司匹林及保胎灵胶囊联合应用于不明原因RSA的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院妇产科2016年10月至2017年10月收治的86例不明原因RSA患者为研究对象。病例纳入标准：年龄22～35岁；经临床诊断及检查符合《妇产科学》中复发性流产诊断标准[6]，患者连续发生2次及以上的流产，孕酮及甲状腺功能正常，无全身性感染疾病，无自身免疫性疾病，无血栓史，夫妇染色体检查正常。排除标准：子宫内膜息肉、肌瘤及畸形者；空腹血糖、胰岛素异常，男方血常规、肝功及精液检查异常者。86例患者符合以上纳入、排除标准，采用随机数字分组法分为2组。对照组43例，年龄22～35岁，平均年龄(27.45±3.57)岁；自然流产次数2～7次，平均流产次数(3.66±1.74)次；流产孕周7～14周，平均流产孕周(12.47±1.36)周。观察组43例，年龄22～34岁，平均年龄(27.67±3.63)岁；自然流产次数2～6次，平均流产次数(3.48±1.66)次；流产孕周8～14周，平均流产孕周(13.12±1.48)周。两组患者年龄、流产次数及孕周等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 所有患者经临床确诊妊娠后辅以黄体酮、叶酸及维生素E等常规治疗。观察组给予低分子肝素皮下注射+口服小剂量阿司匹林及保胎灵胶囊治疗。低分子肝素钙注射液(立迈青，兆科药业合肥有限公司，批准文号：H10980166，规格：5 000抗Ⅹa因子国际单位)，皮下注射，5 000 IU/次，1次/d；阿司匹林肠溶片(上海信谊药厂有限公司，国药准字H31022423，规格：25 mg/片)，25 mg/次，1次/d；保胎灵胶囊(江西银涛药业有限公司，国药准字Z20080613，规格：0.5 g/粒)，0.5 g/次，3次/d。对照组给予口服小剂量阿司匹林+保胎灵胶囊治疗，阿司匹林及保胎灵胶囊的用法、用量同观察组。低分子肝素钙用药至妊娠12周后停止，两组患者均持续用药至整个妊娠过程，治疗期间每周常规验血1次，每间隔3 d检测凝血功能1次，根据患者凝血功能情况调整肝素用量，常规监测血人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)及超声检查，以便了解胎儿发育情况。

1.3 观察指标 ①比较两组患者妊娠结局，包括分娩孕周、流产率、足月产率及活产率。②比较两组患者治疗前后激素水平、凝血指标情况；分别于治疗前、后取患者清晨空腹外周静脉血3～5 ml，2 500 r/min离心10 min，取上清液，待用。采用化学发光法检测血清雌二醇(E2)、β-HCG、血小板数量(PLT)、活化部分凝血酶时间(APTT)及D-二聚体(D-D)水平，所用仪器为贝克曼库尔特 AU5800 SERIES全自动生化分析仪，本次检测所用试剂均来自霍夫曼·罗氏公司。③比较两组患者治疗前后免疫功能情况：分别于治疗前、后取外周血，采用ThermoFisher Attune NxT流式细胞仪检测患者血清CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。④比较两组患者用药期间不良反应及妊娠并发症情况。

2 结果

2.1 两组患者妊娠结局比较 两组患者流产率及足月产率比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察组患者平均分娩孕周较对照组延长(P<0.05)，活产率高于对照组(P<0.05)。见表1。

2.2 两组患者治疗前后免疫功能情况 两组患者治疗前CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，CD4+、CD4+/CD8+降低，CD8+升高(P<0.05)，观察组CD4+、CD4+/CD8+低于对照组，CD8+高于对照组(P<0.05)。见表2。

表1 两组患者妊娠结局情况比较(例，%)

表2 两组患者治疗前后免疫功能情况比较

注：与治疗前比较，**P<0.01；△治疗后两组比较

2.3 两组患者治疗前后激素水平、凝血指标情况 两组患者治疗前E2、β-HCG、PLT、APTT及D-D水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后E2、β-HCG水平升高(P<0.05)，D-D水平降低(P<0.05)，PLT、APTT水平治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组E2、β-HCG水平高于对照组，D-D水平低于对照组(P<0.05)。见表3。

2.4 两组患者用药期间不良反应及妊娠并发症情况 两组患者用药治疗期间不良反应及妊娠并发症发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4、表5。

3 讨论

RSA是临床常见的妇产科疾病，目前，对于原因不明的RSA，临床上并无特效的治疗药物及方法，均为经验性给药治疗。研究表明，孕激素水平的高低与自然流产有着密切的关系，是诱发RSA的重要因素之一[7]。在妊娠的7、8周左右，孕妇体内孕激素逐渐由卵巢黄体分泌转变为胎盘滋养层细胞分泌，而血清E2及β-HCG是反映胚胎生长发育情况的重要指标。E2可促进子宫内膜孕激素受体的增长，孕妇体内受精卵着床后，滋养层细胞通过分泌β-HCG与体内黄体细胞膜受体结合，进一步促进孕激素的分泌，因此，E2、β-HCG水平的高低能够有效反映孕妇体内胚胎生长发育的状态，高水平的E2、β-HCG对于维持正常妊娠具有非常重要的作用。有研究显示，RSA患者体内血流处于高凝状态，而血流速度的减慢以及血流量的减少使得子宫及胎盘动脉出现纤维蛋白沉积、微血栓及局部梗死，造成胎盘血液灌注量减低，胎盘组织缺氧缺血，进而引发流产[8-9]。免疫耐受异常也是造成RSA的重要因素[10]。在妊娠过程中，高水平CD4+淋巴细胞及体液免疫能力能够加强母体对胚胎的排斥，引起流产。因此，维持高孕激素水平、抗栓及免疫调节对维持正常妊娠具有重要的意义。

阿司匹林是临床常用的抗血小板药物，是重要的环氧化酶抑制剂，小剂量的阿司匹林即可抑制环氧化酶的活性以及血栓素A2的生成，起到抑制PLT聚集和活化的作用[11-14]。因此，孕妇应用小剂量阿司匹林后，可有效抑制血栓形成，增强胎盘及胎儿的供血供养。但长时间、常规剂量的使用可对孕妇前列腺素的合成造成不利影响，进而造成孕妇产程延长、羊水减少、产后出血及胎儿动脉导管狭窄等发生风险[15]，因此，临床选择应慎重。低分子肝素是由普通肝素解聚制备衍生而来的一类分子量较低的肝素，其除了具有促进抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)抗凝作用外，还具有抑制Ⅹa、Ⅱa等因子的作用，其抗凝活性约为普通肝素的2～4倍[16-17]。此外，低分子肝素还能降低血液黏稠度，增加胎盘血供；还参与胚泡对子宫内膜上皮的黏附与侵入，促进滋养细胞增殖和胎盘的形成；抑制纤维蛋白的转换，降低白细胞介素-17、CD4+T淋巴细胞的释放，进而减轻妊娠免疫抑制的作用，减少流产的发生[18-19]。因其不通过胎盘，不会威胁胎儿安全，因此，已被广泛应用于产科的临床治疗中。本研究结果显示，观察组患者治疗后E2、β-HCG、CD8+水平高于对照组，D-D、CD4+、CD4+/CD8+水平低于对照组，分娩孕周较对照组延长，且活产率高于对照组。结果表明，低分子肝素在改善妊娠妇女体内孕激素水平、凝血功能、免疫耐受调节方面均优于阿司匹林，可显著改善孕妇的妊娠结局。

表3 两组患者治疗前后激素水平、凝血指标情况比较

注：与治疗前比较，**P<0.01；△治疗后两组比较

表4 两组患者用药期间不良反应比较(例，%)

注：两组比较，χ2=1.556,P=0.459

表5 两组患者妊娠并发症情况(例，%)

注：两组比较，χ2=1.333，P=0.513

综上所述，低分子肝素皮下注射与小剂量阿司匹林和保胎灵胶囊联合应用可有效改善不明原因RSA患者的体内孕激素水平、凝血及免疫功能，改善妊娠结局，其临床疗效显著，因此，其在不明原因RSA的治疗中具有重要的临床应用价值。