失眠障碍患者静息态局部脑区功能一致性研究☆

李敏 张爱霞 徐勇 张克让 高强 徐成 王彦芳

失眠障碍是个体长时间对自身睡眠质或量存在不满意的状态[1-2]。目前约有6%～10%的普通人符合失眠障碍诊断[3]。近年影像学研究提示失眠障碍患者存在脑区结构、功能或代谢异常，包括前额叶、枕叶、顶叶、脑岛、杏仁核、扣带回等[4-5]，基于脑网络研究发现其默认网络、执行网络及突显网络间存在功能连接异常[6]，并且失眠与抑郁障碍间存在共同的神经脑网络环路[7]。然而近期meta分析发现失眠障碍的神经机制研究结果缺乏一致性[8]。目前失眠障碍发病机制仍不清晰，本研究利用静息态功能磁共振技术（resting-state functional magnetic resonance，rs-fMRI），结合匹兹堡睡眠质量指数评定量表 （Pittsburgh sleep quality index,PSQI）和多导睡眠图监测（polysomnography,PSG）获取主客观睡眠指标，探究失眠障碍患者特异性脑区功能异常及其与睡眠指标的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象于2017年2月至2018年3月山西医科大学第一医院精神卫生科门诊筛选失眠障碍患者为研究组，同期在社区招募健康志愿者为对照组。本研究通过山西医科大学第一医院伦理委员会批准。所有被试均被告知相关事项并签署知情同意书。

研究组纳入标准：①符合《美国精神障碍诊断与统计手册第5版》（DSM-5）中失眠障碍诊断标准；②入组前1周内未服用抗抑郁药物、抗精神病药物及镇静催眠药物等，未接受心理治疗；③PSQI≥6分。排除标准：①患有精神疾病或躯体疾病；②患有睡眠呼吸暂停综合征或周期性肢体运动障碍；③汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale,HAMD）17项或汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale,HAMA）14项评分≥7分；④有酗酒史、吸毒史或含咖啡因、镇静作用物质滥用史；⑤具有MRI扫描禁忌症。

对照组纳入标准：①与研究组年龄、性别及受教育程度相匹配；②无睡眠—觉醒障碍、精神疾病及躯体疾病；③PSQI评分＜6分。排除标准：①HAMD或HAMA评分≥7分；②有酗酒史、吸毒史或含咖啡因、镇静作用物质滥用史；③具有MRI扫描禁忌症。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料收集 所有被试由山西医科大学第一医院精神卫生科主治医师筛选入组，并收集人口学资料，采用HAMD、HAMA、PSQI分别评估所有被试的抑郁焦虑情绪及睡眠质量。

1.2.2 MRI数据采集 使用德国Siemens Trio 3.0 T MRI扫描仪进行数据采集。用海绵垫固定被试头部，佩戴耳塞减少噪声，扫描时要求所有被试闭目、安静、尽量减少思维活动和头动。常规扫描T1加权像（T1weighted image，T1WI）和 T2加权像（T2weighted image，T2WI）序列以排除颅内器质性病变。rs-fMRI扫描采用平面回波成像（echo planar imaging,EPI）序列，层数=32 层，重复时间=2000 ms，回波时间=30 ms，翻转角=70°，视野=240 mm×240 mm，矩阵=64×64，层厚=2 mm，扫描时间=7 min 10 s。1.2.3 MRI数据预处理 通过MRIcro软件（www.mricro.com）检查数据完整性，排除不完整的MRI数据。 基于 Matlab 2013b 平台，运用 DPABI（http：//rfmri.org/DPABI）软件做预处理，包括将DICOM格式转换为NIFIT格式、剔除前10个时间点、时间层校正、头动校正、空间标准化、去除线性漂移、滤波、回归头动参数、白质信号和脑脊液信号，基于各体素与周围26个相邻体素的肯德尔和谐系数生成ReHo图，采用6 mm高斯平滑核平滑后进行统计分析。剔除三维平移超过2 mm、三维旋转超过2°的被试数据。

1.2.4 多导睡眠图监测数据采集 研究组被试均进行PSG监测，要求采集数据当天禁服含咖啡因、酒精及镇静作用的物质，并提前参观监测环境，适应其温度、湿度及周边噪音等。采用澳大利亚COMPUMEDICS（康迪）多导睡眠脑电记录仪，连续采集两晚，以避免首夜效应干扰参数准确性。观察指标包括：总睡眠时间、清醒时间、睡眠效率、睡眠潜伏期、各睡眠期（N1、N2、N3 及 REM）持续时间、各睡眠期（N1、N2、N3 及 REM）潜伏期、各睡眠期（N1、N2、N3及REM）持续时间占总睡眠时间比例。

1.3 统计学方法临床资料采用SPSS 20.0进行统计分析。研究组N1持续时间等部分PSG观察指标为非正态分布，采用中位数（下四分位数，上四分位数）[M（QL，QU）]进行描述，其余指标符合正态分布用均数±标准差（±s）描述。两组间性别比较采用χ2检验，年龄、受教育年限、量表得分比较采用独立样本t检验。检验水准α=0.05，双侧检验。

MRI数据使用REST 1.8软件分析。两组脑区局部一致性比较采用独立样本t检验，以性别、年龄、受教育年限及HAMD、HAMA量表为协变量，并进行AlphaSim校正，P＜0.01且团簇体素＞35为差异脑区。患者差异脑区ReHo值与PSG各观察指标、PSQI量表得分的相关性采用Peasrson相关分析（非正态分布的PSG指标用Spearman相关分析）。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 临床资料研究组共纳入23例患者，其中男性13例，女性10例，年龄24～65岁。对照组22名对照，其中男性11名，女性11名，年龄23～64岁。所有被试均为右利手。两组被试的性别、年龄及受教育年限均无统计学差异 （P＞0.05），研究组HAMD（t=10.27，P＜0.01）、HAMA（t=7.83，P＜0.01）及 PSQI（t=16.55，P＜0.01）量表得分均高于对照组，其差异具有统计学意义，见表1。研究组PSG各指标情况见表2。

2.2 全脑ReHo值与对照组相比，研究组存在多个差异脑区（见表3，图1），其中左侧中央前回（t=4.27，P＜0.01）、右侧中央后回（t=4.74，P＜0.01）、左侧枕中回（t=4.39，P＜0.01）、右侧枕中回（t=4.32，P＜0.01）及左侧舌回（t=4.99，P＜0.01）的 ReHo 值增高，左侧脑岛（t=-5.29，P＜0.01）及右侧梭状回（t=-4.05，P＜0.01）的 ReHo值减低。 相关分析示，失眠障碍患者左侧中央前回的ReHo值与REM潜伏期呈负相关（r=-0.47，P=0.03），右侧梭状回ReHo值与N2睡眠持续时间呈负相关（r=-0.44，P=0.04）。

表1 研究组（失眠障碍患者）与对照组临床资料

表2 研究组（失眠障碍患者）PSG结果（n=23）

3 讨论

目前对于失眠障碍较为公认的机制是超觉醒模型[9-10]，即失眠障碍是急性应激刺激和反刍式思维形成而使个体的生理和认知唤醒度增加。基于此理论与神经影像学技术，既往研究发现失眠患者存在运动感觉区皮层过度激活及参与情感认知调控脑区功能异常[11]。本研究结果显示，失眠障碍患者存在初级运动皮质区（左侧中央前回）、感觉皮质区（右侧中央后回）、情感加工脑区（左侧脑岛）及视觉皮质区（双侧枕中回、左侧舌回及右侧梭状回）的ReHo值异常，且左侧中央前回的ReHo值与REM潜伏期，右侧梭状回ReHo值与N2睡眠持续时间存在相关性。

表3 研究组（失眠障碍患者）与对照组相比差异脑区

图1 失眠障碍患者与对照组比较存在差异脑区图。相较对照组，研究组ReHo值升高的脑区（红色）为左侧中央前回、右侧中央后回、双侧枕中回及左侧舌回；ReHo值降低的脑区（蓝色）为左侧脑岛及右侧梭状回

中央前回属于躯体运动区，控制和支配肢体骨骼肌的随意运动。本研究发现失眠患者左侧中央前回ReHo值增高，提示失眠患者存在运动皮质层的功能异常，与国内外研究报道一致[12-13]。另有文献报道失眠障碍患者接受失眠认知行为治疗（cognitive-behavioral therapy for insomnia,CBT-I）后，中央前回和前额叶皮质对睡眠相关刺激的高反应性降低，由此推测失眠的产生可能与中央前回参与患者心理认知调控有关[14]。值得注意的是，本研究还发现左侧中央前回的ReHo值与REM潜伏期呈负相关，提示大脑运动皮层区参与睡眠结构维持，且失眠患者该脑区功能激活程度越高，REM潜伏期越短，可能是因长期睡眠质量下降使得该脑区功能过度激活，而代偿性减少REM睡眠潜伏期以至弥补睡眠不足。

中央后回属于感觉皮质区，介导和控制躯体的浅感觉及深感觉。DAI等[15]发现睡眠剥夺患者的右侧中央后回具有高局部一致性，本研究结果与该文献报道相一致。基于脑功能连接分析方法的研究发现，中央后回与情感相关脑区（后脑岛及杏仁核）的功能连接性发生改变[16]，提示失眠患者存在感觉皮层区功能异常，并可能参与情感调控机制。另外，WILLIAM等[17]报道失眠患者的初级感觉皮层与运动皮层区存在功能连接增加，本研究亦得出两处脑区功能异常，推测失眠患者长期处于高唤醒状态，代偿性激活运动及感觉皮质区功能，使精神运动行为及感觉分析整合能力增加，从而对抗睡眠缺乏对认知行为的负性影响。

本研究发现失眠障碍患者左侧脑岛存在ReHo值减低，脑岛是情感回路的重要组成部分，亦被认为是慢波睡眠产生的来源[18]，既往研究得出该脑区灰质密度改变与失眠产生有关[19]。CHEN等[20]基于独立成分分析方法发现失眠患者的突显网络中前脑岛功能异常更为显著，并与自我警觉和消极情绪相关；另有研究报道睡眠质量差的肥胖成人存在双侧脑岛激活减少[21]。本研究结果与文献报道一致。另外，左侧脑岛活动受副交感神经调控，与积极情绪刺激和“能量富集”有关[22]，因此失眠患者该脑区的局部一致性减低意味长期失眠将导致消极情绪聚集，自我警觉性提高。

本研究还发现失眠患者的视觉皮质区中枕叶（双侧枕中回及左侧舌回）及梭状回存在功能异常。视觉联合皮层不仅参与整合视觉信号，还负责介导言语、运动及空间工作记忆等认知功能发生[23]。既往研究报道枕叶γ-氨基丁酸增加与入睡后觉醒时间有关，且该脑区参与脑桥—膝状体—枕叶（ponto-geniculo-occipital,PGD）波产生，启动快速眼动睡眠期[24]。李永丽等[25]基于功能连接研究发现，失眠障碍患者舌回、左侧枕叶及枕中回与后扣带回连接性均减弱。另有研究进一步证实失眠患者空间记忆任务状态相关神经网络中左枕叶存在激活，揭示了失眠患者情绪低落与认知功能下降潜在的神经病理学机制[23]。

梭状回作为视觉网络的一部分，在处理词汇、颜色以及面部表情知觉方面起着重要作用。WANG等[26]发现失眠患者存在左侧梭状回ReHo减低，本研究结果与该文献报道一致，而DAI等[27]的研究结果与此相反，推测失眠患者处于超觉醒周期，可能通过梭状回参与负面情绪产生调控，也可能因消极情绪的产生使觉醒增加，引起梭状回功能异常。另外，本研究发现梭状回ReHo值降低与N2睡眠持续时间呈负相关，提示梭状回的视觉感知及情绪调控功能介导睡眠节律正常维持，而失眠患者该脑区功能受损，使得浅睡眠时间延长，易觉醒度提高，睡眠质量下降。另外，N2睡眠期间觉醒会使患者低估睡眠时间[28]，引起睡眠状态错误认知，进一步促使负性情绪产生，从而加重梭状回代偿功能异常。

综上，失眠障碍患者存在特异性脑区功能异常，可进一步理解失眠患者的神经病理学机制。但是，本研究尚缺乏对照组的PSG数据，无法得出失眠患者睡眠结构特异性改变，且样本量较少，被试的年龄、病程变异较大，未控制失眠严重程度等。因此后续研究还需扩大样本量，提高样本同质性，对失眠程度进行分组讨论，探讨不同程度失眠患者脑功能改变，从而进一步理解失眠障碍神经病理学机制。