先天性全身性脂肪萎缩性糖尿病一例

贤惠敏，傅雪莲，车慧，杨帆，王月秋，吕杰，盛夏，孙玉倩，王丽宏

(哈尔滨医科大学附属第二临床医院 内分泌二科，黑龙江 哈尔滨 150086)

脂肪萎缩性糖尿病属于常染色体隐性遗传病，极为罕见，世界范围内仅有250例报道[1]。脂肪萎缩性糖尿病主要以脂肪萎缩、严重胰岛素抵抗、高脂血症、肝脾肿大等为主要临床表现[2]，女性多于男性，预后不良。现报道脂肪萎缩性糖尿病一例。

1 临床资料

患者，女，20岁，以“体重减轻8年，多饮、多食、多尿2年”为主诉入我院。患者于8年前无明显诱因出现体重下降，2年内体重下降约10 kg。2年前(18岁)闭经，并出现多饮、多食、多尿症状，曾在一次服用饮料后昏迷，就诊于当地医院诊断为“1型糖尿病，酮症酸中毒”，给予胰岛素强化治疗，出院时降糖方案为甘精胰岛素39 U睡前注射，门冬胰岛素39 U三餐前注射。后来患者反复入院，曾全天静脉滴注胰岛素200～300 U，空腹血糖始终在12 mmol·L-1以上，本次因血糖高来我院就诊。既往史：患者曾因上腹疼痛反复入院，发现“急性胰腺炎、重度脂肪肝、肝脾大”，应用多种调脂和止痛药物，效果欠佳。患者6年前(14岁)初潮，开始月经正常，后逐渐不规律。其他病史：患者祖母的父亲与外婆的父亲是亲兄弟，父母属近亲婚配。患者否认糖尿病家族史和其他遗传病史。

查体：血压120/85 mmHg，BMI 16.3 kg·m-2。颈部、腋窝和腹股沟处色素沉着，面部、颈部可见痤疮，乳腺发育差，右侧肋缘下2.0 cm处可触及肝脏下缘，脾脏未触及，除脸颊、会阴部外全身皮下脂肪明显减少，多毛，小腿静脉扩张，腓肠肌肥大(图1A～C)。实验室检查：本次多项采血因乳糜血均未成功。患者血常规、肝炎系列、甲状腺功能、免疫指标均正常。尿常规：尿糖++，尿蛋白+++。既往(2年前)糖化血红蛋白12.6%。既往(2年前)生化指标：甘油三酯20.16 mmol·L-1，丙氨酸氨基转移酶179 U·L-1，天门冬氨酸氨基转移酶202 U·L-1，γ- 谷氨酸转移酶382 U·L-1。既往(2年前)C肽释放试验在0、30、60、120及180 min时分别为2.30、2.90、3.70、5.50及7.40 ng·ml-1。影像学检查：腹部超声与肝胆脾CT示肝脏增大，考虑肝损伤并重度脂肪变性，脾大(图1D)。双侧下肢诱发电位：双侧腓肠感觉神经损害，双侧腓总运动神经损害。眼底镜检查：少量微血管瘤。患者因经济条件受限，未行全身MRI扫描。

患者入我院后给予降糖、调脂、保肝治疗。应用胰岛素泵给予赖脯胰岛素100 U·d-1，同时给予甘乐80 mg·d-1、非诺贝特200 mg·d-1、阿拓莫兰1.8 g·d-1，待转氨酶水平下降、病情允许的情况下，联合二甲双胍与吡格列酮治疗，血糖维持在14.0～16.0 mmol·L-1。后空腹血糖上升到23.0 mmol·L-1，9 h内静脉注射重组人胰岛素150 U，血糖降至12.5 mmol·L-1。患者出院前空腹血糖17.4 mmol·L-1，丙氨酸氨基转移酶88 U·L-1，天门冬氨酸氨基转移酶94 U·L-1。我院医生结合患者临床症状与实验室指标，怀疑患者为脂肪萎缩性糖尿病，建议患者到上级医院诊疗，同时嘱患者口服二甲双胍1 500 mg·d-1、吡格列酮15 mg·d-1、非诺贝特200 mg·d-1，1个月后复查血糖、血脂、肝功能。

A. 前面观可见患者腹部皮下脂肪显著缺乏，肋缘突出，乳腺发育差；B. 后面观可见患者颈部多毛，黑棘皮；C. 下肢检查可见腓肠肌肥大，小腿静脉扩张、多毛；D.腹部CT可见重度脂肪肝，脾大

图1患者查体及腹部CT表现

我们对患者进行了随访，患者自述于我院出院后，就诊于北京协和医院。北京协和医院与我院的怀疑诊断一致并对患者进行了基因筛查。先天性全身性脂肪萎缩是常染色体隐性遗传，目前发现的基因突变包括AGPAT2(BSCL1)和BSCL2等。筛查结果如下：患者无AGPAT2(NM_006412)基因的圈外显子编码区和剪切区的突变。北京协和医院亦给予了患者降糖、调脂、保肝治疗，但是血糖控制不佳。随后患者将自身临床资料寄到日本京都医院，京都医院认为患者已处于该病晚期，没有建议瘦素治疗。患者回到当地后，发生多次胰腺炎，最终因腹痛去世。

2 讨 论

本例患者青少年起病，表现为典型三多一少症状，出现一次酮症酸中毒昏迷，外院诊断为“1型糖尿病，酮症酸中毒”，给予大量胰岛素治疗，高血糖水平下降。然而很快胰岛素控制不佳，来我院时空腹血糖已达21.3 mmol·L-1，给予胰岛素泵和大量静脉胰岛素滴注，血糖仍然偏高。1型糖尿病患者大多数体型瘦长，三多一少症状典型，易发生酮症酸中毒，自身免疫性抗体阳性，治疗时对胰岛素敏感[3]。然而本例患者自身免疫性抗体阴性，胰岛功能尚存在，对胰岛素极不敏感，与1型糖尿病不符。2型糖尿病患者大多数腹型肥胖，常合并轻中度非酒精性脂肪肝，存在胰岛素抵抗。本例患者体型瘦长，合并重度脂肪肝，亦与2型糖尿病不符。所以考虑本例患者可能为特殊类型糖尿病。

当糖尿病患者空腹胰岛素分泌量>70 mU·L-1和(或)负荷后胰岛素>350 mU·L-1，或者需要胰岛素治疗的糖尿病患者每日胰岛素总剂量>2.0～3.0 U·kg-1或200～300 U·d-1时[4]，即发生了极度胰岛素抵抗(severe insulin resistance，SIR)。本例患者每日胰岛素总剂量为2.2 U·kg-1时血糖仍在14.0～16.0 mmol·L-1之间，所以能控制患者血糖所需要的每日胰岛素总剂量更大，考虑患者发生了SIR。SIR包括胰岛素受体基因突变所致的A型胰岛素抵抗、胰岛素受体抗体所致的B型胰岛素抵抗、胰岛素自身抗体所致的胰岛素自身免疫综合征、胰岛素受体后缺陷的C型胰岛素抵抗等。A型胰岛素抵抗综合征患者系胰岛素受体基因突变，常出现胰岛素受体数目下降和(或)功能异常[5]；B型胰岛素抵抗综合征一般为中年女性，常伴有自身免疫性疾病，胰岛素受体抗体阳性[4]；胰岛素自身免疫综合征患者易发生自发性低血糖，并伴自身免疫性疾病，胰岛素抗体阳性。

C型胰岛素抵抗包括Wenner综合征、Dunnigen综合征和脂肪萎缩性糖尿病等，其中，脂肪萎缩性糖尿病最早由Berardinelli和Seip等人于1954年提出[6]，是常染色体隐性遗传性疾病，本例患者祖母的父亲与外婆的父亲是亲兄弟，父母属近亲婚配，符合遗传规律。脂肪萎缩性糖尿病最常表现为脂肪组织萎缩、高脂血症、肝脾肿大伴脂肪浸润[2]。脂肪萎缩性糖尿病患者的皮下、腹腔、胸腔、肾周、骨髓腔内等处脂肪萎缩甚至消失，而手掌、足底、眶周、颊部等处脂肪基本正常。这是因为脂肪组织分为两种，皮下、腹腔等处为代谢脂肪组织，参与脂肪的合成与分解；手掌、足底等处为力学脂肪组织，起支持保护作用。胰岛素调节的主要是代谢脂肪组织。当发生SIR时，PI3K/Akt信号通路被严重抑制，Akt的下游蛋白叉头Forkhead转录因子2磷酸化减少，胰岛素发挥的促进脂肪合成、抑制脂肪分解作用被削弱，进而导致皮下等处脂肪萎缩、血中脂肪含量升高、肝脏脂质沉积。故本症患者血清学检查往往发现严重的高甘油三脂血症、高低密度脂蛋白胆固醇血症、低高密度脂蛋白胆固醇血症、高游离脂肪酸血症等，体格检查与影像学检查发现肝脾肿大，伴有脂肪浸润或者演变为脂肪肝，严重者可因肝性昏迷而死亡。本例患者除脸颊、会阴部外全身皮下脂肪明显减少，并且因为脂肪萎缩，凸显出小腿静脉扩张及腓肠肌肥大，血清学检查发现高甘油三酯血症，体格检查与影像学检查示重度脂肪肝、肝功能受损、肝脾大。此外，本例患者经常发生上腹痛，这是因为严重的甘油三酯血症导致胰液过量分泌，若有胰管梗阻或反流，则发生急性胰腺炎导致上腹痛。同时，脂肪萎缩性糖尿病作为SIR的一种类型，临床表现为SIR、高血糖、黑棘皮病、高雄激素血症[7]。SIR一般发生在脂肪萎缩4年以后，进展快，程度重。文献报道1例脂肪萎缩性糖尿病患者每天胰岛素用量量高达3 000 U。脂肪萎缩性糖尿病的SIR一般是少酮症趋势的，但是本例患者早期发生过一次酮症酸中毒昏迷，这是因为疾病早期尚有脂肪组织存留，在应激等情况下尚可进行脂肪动员产生大量酮体，而疾病晚期脂肪组织萎缩，酮体来源缺乏，表现为少酮症趋势，本例患者发生过一次酮症酸中毒后，无论血糖多高，再无酮症发生。伴随着SIR同时出现的还有黑棘皮病、高雄激素血症，在女性表现为黑棘皮、痤疮、多毛、月经失调、多囊卵巢综合征等。本例患者颈部、腋窝和腹股沟处可见黑棘皮，面部、颈部可见痤疮，多毛，乳腺发育差，入院6年前出现月经不规律，2年前闭经，均符合脂肪萎缩性糖尿病的特征。

根据发生时间和发生部位，脂肪萎缩性糖尿病可分为先天性和获得性、全身性和局部性。先天性全身性脂肪萎缩性糖尿病，代表类型为Seip- Berardinelli综合征；先天性局部性脂肪萎缩性糖尿病，代表类型为Kobberling- Dunnigan综合征；获得性全身性脂肪萎缩性糖尿病，代表类型为Lawrence综合征；获得性局部性脂肪萎缩性糖尿病，代表类型为Barraquer- Simons综合征。本例患者青少年起病，全身皮下脂肪萎缩，诊断为先天性全身性脂肪萎缩性糖尿病。目前有学者认为，脂肪萎缩性糖尿病与脂肪细胞分化减少、凋亡增加有关[8]。也有学者认为，脂肪萎缩性糖尿病可能与特殊基因突变有关，如研究发现：1型Seip- Berardinelli综合征与染色体9q34的AGPAT2基因突变有关，2型Seip- Berardinelli综合征与染色体11q13的BSCL2基因突变有关[6]，Kobberling- Dunnigan综合征与染色体1q21- 23的LMNA基因突变有关[9- 10]。本例患者AGPAT2基因突变检测虽然为阴性，然而不排除患者存在其他突变基因。

脂肪萎缩性糖尿病患者的治疗应首先注意饮食，因为高脂血症受饮食影响很大，所以调节脂肪、碳水化合物和蛋白质比例，禁酒，避免暴饮暴食，可有效降低血脂水平和急性胰腺炎的发作次数。此外，脂肪组织萎缩后，脂肪细胞分泌的瘦素、脂联素均会减少，而瘦素、脂联素的减少反过来又会加重胰岛素抵抗[11]，如此形成恶性循环，所以寻找打破这种恶性循环的靶点成为脂肪萎缩性糖尿病治疗的新方向。2004年Ken等首次对脂肪萎缩性糖尿病患者使用瘦素替代治疗，取得突破性成果，在内分泌界引起极大反响[12]。Ken等给予一名11岁的获得性全身性脂肪萎缩性糖尿病的女孩和一名29岁的先天性全身性脂肪萎缩性糖尿病的男患者为期12个月的瘦素治疗，治疗4个月后糖化血红蛋白分别由治疗前的10%和10.3%下降到4.8%和6.5%，并且此后8个月内维持稳定，甘油三酯和肝脏体积治疗结束时也恢复正常。因此瘦素替代治疗是脂肪萎缩性糖尿病的首选治疗方案，但是目前国内尚无瘦素产品。其次，胰岛素及胰岛素增敏剂等虽可部分降低血糖水平，但临床效果不大，在无瘦素治疗的前提下，胰岛素仍不失为一种治疗手段。使用保肝药、改善循环药等进行对症治疗，也能起到延缓糖尿病并发症发生发展的作用。脂肪萎缩性糖尿病预后不佳，患者常因肥厚性心肌病、心衰、肝昏迷而死亡。