美洲锥虫病的研究现状

王 瑾，王宣焯，郭中敏，陆家海

美洲锥虫病是由原生生物克氏锥虫（Trypanosoma cruzi）引起的人兽共患病。克氏锥虫于1909年由卡洛斯·查加斯发现，故美洲锥虫病又称为查加斯病[1]。 据估计全球目前约有1000万人感染美洲锥虫病，病例多分布于墨西哥、中美洲与南美洲。该病是最为普遍的“被忽视的热带病”之一，造成了严重的疾病负担[2-3]，因此，被称为“美洲新型艾滋病”[4]。近年来，随着人口迁移和经济全球化的进程，该病已扩散至欧洲等区域[5-6]，呈世界性流行趋势。我国目前尚未有该病报道，但国内已发现该病的传播媒介即锥蝽[7]，因此应受到人们的重视。本文从病原学、流行病学特征、临床表现、诊断与治疗以及预防措施几个方面进行综述。

1 克氏锥虫

1.1 病原体 锥虫是一类广泛寄生于脊椎动物体内的鞭毛虫，与人类健康和畜牧业密切相关，其中分布较为广泛的有布氏锥虫（Trypanosoma brucei）、伊氏锥虫（Trypanosoma evansi）、马媾疫锥虫（Trypanosoma equiperdum）以及克氏锥虫等。美洲锥虫病的病原体是克氏锥虫，早在人类涉足美洲大陆前，克氏锥虫已随蝙蝠迁至美洲，人类进入美洲后即已出现美洲锥虫病，直至克氏锥虫和锥蝽的发现，该病才逐渐受到重视。在克氏锥虫的生活史中，因寄生环境不同，有3种不同形态[8]：无鞭毛体、上鞭毛体和锥鞭毛体。无鞭毛体存在于细胞内，圆形或椭圆形，大小为2.4～6.5 μm，具有核和动基体，无鞭毛或有很短鞭毛。上鞭毛体存在于锥蝽的消化道内，纺锤形，长约20～40 μm，动基体在核的前方，游离鞭毛自核的前方发出。锥鞭毛体存在于宿主血液或锥蝽的后肠内（循环后期锥鞭毛体），大小（11.7～30.4）μm×（0.7～5.9）μm，游离鞭毛自核的后方发出。在血液内，外形弯曲如新月状。如图1所示。

图1 克氏锥虫[9]N.核；K.动基体；F.鞭毛Figure 1 Trypanosoma cruzi[9]

1.2 生活史 克氏锥虫的生活史包括在人体或多种哺乳动物（如狐、松鼠、犬、猫、家鼠等）体内和传播媒介锥蝽体内两个阶段[8]。当锥蝽自人体或哺乳动物吸入含有锥鞭毛体的血液后，锥鞭毛体在锥蝽肠道内发育和增殖，最后发育为循环后期锥鞭毛体，为感染阶段。当受染的锥蝽吸血时，循环后期锥鞭毛体随锥蝽粪便经皮肤伤口或黏膜进入人体。侵入局部的锥鞭毛体进入末梢血液或附近的网织内皮细胞，转变为无鞭毛体，进行二分裂增殖后形成假包囊（其内含数百个无鞭毛体），约5 d后一部分无鞭毛体经上鞭毛体转变为锥鞭毛体，锥鞭毛体破假包囊而出进入血液，再侵入新的组织细胞。

2 流行病学特征

2.1 传染源 外周血中含有锥鞭毛体的人或哺乳动物是美洲锥虫病的传染源。除人外，克氏锥虫还寄生于多种哺乳动物，如狐、松鼠、食蚁兽、犰狳、犬、猫、家鼠等[10]。锥虫属的各种锥虫均可寄生于脊椎动物的血液及组织中，引起动物锥虫病，其中非洲动物锥虫病（又称nagana病）最为常见，可引起马、牛、骆驼等动物发病[12]，且在国内曾有多次该病及其他动物锥虫病的报道[13-15]。污染的食品和饮料也可作为传染源引起美洲锥虫病[11]。

2.2 传播途径

2.2.1 虫媒传播 克氏锥虫的传播媒介为吸血昆虫——锥蝽[16-17]，隶属猎蝽科（Reduviidae）椎猎蝽亚科（Triatominae），又称“吻虫”。据报道有130余种锥蝽可携带克氏锥虫，其中红带锥蝽最为常见。我国已记载有多种锥蝽，主要分布于广东和海南等地，尚无传播人畜疾病的报道。其中红带锥蝽在我国华南地区较为常见，且于2017年在广东佛山已证实红带锥蝽的存在[7]。

2.2.2 其他途径传播 美洲锥虫病也可以通过血液途径传播[18]，包括输血或其他血制品。先天性美洲锥虫病则大多是由母亲患病通过垂直传播至婴儿，有极少数通过母乳或胎盘传播的案例[19]。同时也可通过器官移植、实验室意外感染发病。食入被克氏锥虫污染的食物亦可传播[11]。传播途径如图2所示。

图2 克氏锥虫的生活史及其生物特征[20]Figure 2 Trypanosoma cruzi life cycle and different biological features [20]

2.3 易感人群 人群对美洲锥虫病普遍易感。有综述性研究显示，对美洲锥虫病的易感性或耐药性涉及多个联合功能的遗传变体，每个遗传变体对机体都有小或中等的影响，机体免疫机制在抵御疾病的同时也会损伤机体组织。IL-4基因的启动子区域的2590T等位基因多态性是IL-4单倍体的标志物，可能与机体抵御克氏锥虫的感染有关[21]。

2.4 美洲锥虫病的世界分布 美洲锥虫病主要流行于拉丁美洲，随着全球经济一体化的进程，国际交流与贸易活动日益广泛，人口流动加快，过去10年中在美国、加拿大、许多欧洲国家以及一些西太平洋国家中也发现了越来越多的病例[8，17，22-24]，见图3。

图3 美洲锥虫病的世界分布[24]Figure 3 World distribution of American trypanosomiasis[24]

我国已有输入性非洲锥虫病等的报道[25-26]，但尚无美洲锥虫病输入病例报道。鉴于日本和韩国曾有输入性病例的报道[27]，不排除未来我国的输入风险 。钱颖骏等[28]对我国输入性美洲锥虫病疫情的快速风险评估显示输入风险为中等偏下。

3 临床诊断与治疗

3.1 临床表现 美洲锥虫病通常分为急性期和慢性期[29]。感染克氏锥虫后可立即进入急性期，血液中可检测到病原体。锥虫侵入部位的皮下结缔组织出现炎症反应，叮咬局部出现结节，称为“查加斯肿”，如侵入部位在眼结膜则出现结膜炎、单侧眼睑水肿及耳前淋巴结炎（又称罗曼尼亚氏征），此为急性美洲锥虫病的典型特征。主要临床表现有发热、头痛、出疹、淋巴结和肝脾轻微肿大等，以及心动过速、心肌炎等心脏症状[9]。急性先天性期患者可能无症状，或出现肝脾肿大、黄疸、皮肤出血和神经症状，尤其是早产儿。急性期通常发生在儿童身上。如果不进行治疗，大约有5%～10%有症状的患者在这个阶段死于脑脊髓炎或严重的心脏衰竭。感染后2～4个月急性期症状消失，血液中克氏锥虫数量减少，此时大多数患者无临床症状，且血液中难以检测到克氏锥虫，因此该阶段被称为无法确定的慢性美洲锥虫病，可能持续10～30年甚至终生。若患者病情继续发展，可出现与心脏、食管、结肠和神经系统等相关的症状，则成为确定的慢性美洲锥虫病，其中以心脏疾病最为常见[30-31]，表现为心率异常及其引起的猝死、心脏肥大、供血不足等。食道症状表现为消化道膨大，进食和排便困难等。

3.2 诊断

3.2.1 急性期的诊断 对于急性期的患者，检测血液中的克氏锥虫是关键，将血涂片染色后直接在显微镜下观察是否有克氏锥虫，同时结合临床症状即可诊断，但慢性期的患者不适用[20]。

3.2.2 病原学诊断 病原检测是诊断本病最可靠的依据。在慢性期，血液中锥虫少，可用血液接种动物或试用接种诊断法[32]，即用人工饲养的未受感染的锥蝽幼虫饲食受检者血液，10～30 d后检查锥蝽幼虫肠道内有无锥虫。亦可采用分子生物学方法（如PCR）。但该类方法存在操作困难、耗时、昂贵、实验条件严苛等不足。

3.2.3 血清学诊断 由于患者感染早期发生血清转化，因此血清中抗克氏锥虫抗体的检测是证明直接接触锥虫的最有效方法[33]。现在使用最广泛的血清学诊断方法有间接血凝试验、间接免疫荧光法、酶联免疫检测法等。化学发光微粒免疫测定法[34]等新方法也陆续得以应用。

3.3 治疗 该病通常采用抗寄生虫药物进行治疗。对于急性期感染和先天性感染的患者、＜18 岁的慢性期患者以及处于任何感染期的儿童，均推荐进行抗克氏锥虫治疗。在过去40年中，硝基呋喃类衍生物苄硝唑（benznidazole, BZL） 和硝呋莫司（nifurtimox, NFX） 是美洲锥虫病抗寄生虫治疗的主要药物[35-36]，其中WHO对BZL的推荐用量为成人每天5～7 mg/kg，儿童每天10 mg/kg，连续口服60 d。对NFX的推荐用量为成人每天8～10 mg/kg分3次服用，儿童每天15～20 mg/kg分4次服用[37]。但该类药物毒性较大，易引起厌食、体质量下降、知觉异常、嗜睡及胃肠道症状等不良反应，导致很多患者不能耐受，而不完全治疗则易导致耐药[38]，可将BZL和NFX联合用药并降低剂量以减轻其不良反应[39-40]。有动物实验显示非昔硝唑对急慢性美洲锥虫病的疗效较BZL好[41]，该药目前正处于临床试验阶段。泊沙康唑和拉夫康唑目前尚未通过Ⅱ期临床试验，但由于其低毒性仍被认为很有发展前景[38]。硒补充剂可通过抵御炎症作用来降低急慢性期心血管损伤从而达到一定的治疗作用[42]。

抗虫治疗的同时，对于有症状的患者应同时进行对症治疗[43]。对于心律不齐的患者，可使用抗心律失常药物例如胺碘酮；对于持续性室性心动过速和血流不稳、心脏骤停的患者，建议植入心脏除颤器；对于心脏病严重的患者，可植入心脏起搏器或进行心脏移植；对于出现食道症状者，可对食管下括约肌进行球囊扩张，或者对肿大的食道进行手术切除等。

4 美洲锥虫病的预防

4.1 预防措施 改善居住条件和房屋结构，以防锥蝽在室内孳生和栖息；注意消灭传播媒介，可采用杀虫剂滞留喷洒方法杀灭室内锥蝽；加强家禽饲养管理，保持厩舍清洁、干燥；及时发现病畜并进行隔离；加强对孕妇和献血者进行锥虫检查等[44]。

4.2 疫苗研究现状 克氏锥虫的抗原变异和免疫抑制现象利于其发生免疫逃避，并且能够快速侵袭宿主细胞，因此机体的免疫应答效果不显著[20，45]，且近年来克氏锥虫已对多种药物产生耐药性[46]。因此研究有效的锥虫病疫苗是美洲锥虫病防治工作以及世界免疫学的一个重要目标，但至今尚无可用于临床的锥虫病疫苗 。预防性和治疗性的DNA疫苗也在研制中，研究人员已成功检测出克氏锥虫的基因序列，并发现它们存在一个约由6200个基因构成的保守性核心蛋白。这提示可以针对该蛋白设计新的治疗药物或疫苗[47]。