上皮样血管内皮瘤的诊断和治疗

吴 昕，李秉璐，郑朝纪，何小东

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院基本外科，北京 100730

上皮样血管内皮瘤是一类低度恶性的血管源性肿瘤，生物学行为介于完全良性的血管瘤和高度恶性的血管肉瘤之间，最早由Weiss等[1]于1982年报道，其可发生于浅表或深部软组织，以及骨骼、肺脏、肝脏、腹膜、胸膜等多个部位。该病临床少见，国内外文献报道均以个案和小样本病例为主，尚缺乏标准的诊断和治疗方法。本研究回顾性分析了北京协和医院2001年1月至2017年12月收治的30例上皮样血管内皮瘤患者的临床资料，总结了其诊断和治疗方法，以期为今后的临床治疗提供参考。

资料和方法

资料来源2001年1月至2017年12月北京协和医院收治的上皮样血管内皮瘤患者。纳入标准：(1)有病理证据确诊为上皮样血管内皮瘤；(2)临床资料完整。排除标准：经病理诊断为血管内皮瘤的其他亚型。共有30例患者入选。本研究经北京协和医院伦理委员会批准(审批号S-K479)，所有患者均豁免知情同意。

方法从北京协和医院病案科调取入选患者的住院、门诊资料，并通过电话随访，对上皮样血管内皮瘤患者的辅助检查结果、治疗方法、病理结果和预后进行比较分析。

统计学处理采用SPSS 19.0统计软件，计量资料以均数±标准差表示，计数资料以绝对数和百分比表示；组间匹配根据需要采用t检验或Fisher确切检验；采用Kaplan-Meier方法计算累积生存率，并绘制Kaplan-Meier生存曲线；P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

临床特点30例上皮样血管内皮瘤患者中，男10例，女20例，平均发病年龄(47.9±16.1)岁(18～77 岁)。17例为体检发现病灶，无不适主诉；3例以腰背疼痛为主要表现；各有2例以胸闷、鼻塞或全身多处骨骼疼痛为主要表现；各有1例以无力、发热、下肢肿胀或阴道流血为主要表现。17例患者查体无阳性体征，7例可触及局部肿物，2例有局部压痛，2例可见局部皮肤破损，1例可见胸廓畸形，1例发现心音低钝。所有患者在发病前均无放射治疗史，无血管内皮瘤家族史。1例患者合并直肠腺癌，其余患者均无其他肿瘤病史。

辅助检查所有患者术前均接受血常规和凝血功能检查，结果提示白细胞(7.36±3.39)×109/L，红细胞(4.29±0.72)×1012/L，血小板(276.04±104.34)×109/L，凝血酶原时间(12.20±1.16)s，活化部分凝血酶原时间(30.84±6.89)s，国际标准化比值1.05±0.10。所有患者术前均行肿瘤标志物检查，其中，4例CA125升高，分别为49.7、52.5、131.7和1436.0 U/ml；2例CA199升高，分别为44.0和356.5 U/ml。22例患者术前接受超声检查，结果提示混合回声或低回声异常占位，边界清晰或欠清。17例患者术前接受CT检查，结果提示混杂密度或低密度占位，可有轻度延迟强化表现。4例患者术前接受MRI检查，结果提示软组织占位，T1加权像为低信号，T2加权像为高信号。

治疗方法19例患者接受手术治疗，平均手术时间(127.1±81.1)min(22～305 min)，其中，2例在头皮肿物切除术后接受局部放疗，1例因合并直肠腺癌接受针对腺癌的化疗，其余患者在术后未接受放化疗等辅助治疗手段。11例患者因全身多发转移或原发肿瘤难以切除未行手术，但均穿刺活检取得病理诊断，其中，6例接受化疗；2例在化疗同时行放疗控制骨痛症状；2例在充分了解病情后未接受任何治疗，仅定期随访(表1)。

19例手术患者中，15例无术后并发症；2例有发热，给予赖氨匹林退热对症后好转；1例有伤口红肿，床旁换药后好转；1例有尿潴留，导尿后好转。1例行脾脏切除术的患者术后因凝血功能差合并腹腔出血死亡。按照Clavien-Dindo并发症分级标准[2]，4例并发症患者属于Ⅰ级，1例死亡患者属于Ⅴ级。

病理结果所有患者经病理诊断为上皮样血管内皮瘤，其中，19例为手术后石蜡病理证实，11例为穿刺活检病理确诊。最常见发病部位是头皮和脊椎，各4例；其次是肝脏，有3例；鼻腔、肺脏、胸壁和脾脏各有2例；颅骨、舌、颈部、食管、腋窝、心房、纵隔、小肠、骶前、宫颈和臀部各有1例。平均肿瘤大小(5.8±2.8)cm(0.6～10.0 cm)。所有患者均行免疫组织化学检查，阳性比例最高的是CD34和CD31，分别达到了100%和96.7%。F8-R、Vimentin、CD68和SMA的阳性比例也达到了70%以上(表2)。

随访共23例患者获得随访(手术14例，活检9例)，平均随访(74.1±56.8)个月(3～191个月)。

表 1 上皮样血管内皮瘤患者具体病变部位及治疗方式(n)Table 1 The specific locations and treatments of epithelioid hemangioendothelioma(n)

表 2 上皮样血管内皮瘤常用免疫组织化学指标检测例数和阳性比例Table 2 Case number and positive rate of epithelioid hemangioendothelioma detected by different immunohistochemical markers

截至2017年12月，17例生存，6例死亡(手术1例，活检5例)。1例手术患者的死亡原因为凝血功能差合并术后腹腔出血，5例活检患者死亡原因均为肿瘤转移。Kaplan-Meier方法计算结果显示，1、3、5年累积生存率分别为95.7%、86.3%、73.6%(图1)。对获得随访的患者按照治疗方式进行分组，结果显示，手术患者远处转移的比例(14.3%比77.8%，P=0.007)和死亡率(7.1%比55.6%，P=0.018)均明显低于活检患者(表3)。

讨 论

血管内皮瘤包含了梭形细胞、乳头状淋巴管内、网状、卡波西型、上皮样、假肌源性和混合性等多种类型[1，3]。其中，梭形细胞类型又被称为梭形细胞血管瘤，被认为是良性病变，其余各类型均为低度恶性肿瘤[3]。在各种恶性内皮瘤中，卡波西型和上皮样类型较为常见，前者好发于儿童，后者常见于成年患者。本研究共纳入了30例上皮样血管内皮瘤患者，均为成年患者。

根据Kaplan-Meier曲线，上皮样血管内皮瘤患者的1年、3年和5年累积生存率分别为95.7%、86.3%和73.6%

According toKaplan-Meiercurve，the 1-，3-，and 5-year cumulative survival rates of patients with epithelioid hemangioendothelioma were 95.7%，86.3%，and 73.6%，respectively

图1上皮样血管内皮瘤患者的累积生存率(n=23)

Fig1The cumulative survival rates of patients with epithelioid hemangioendothelioma(n=23)

表 3 上皮样血管内皮瘤手术和活检患者的具体资料及相互比较Table 3 Comparison of clinicopathological features between surgery group and biopsy group

上皮样血管内皮瘤缺乏典型的临床特点，不易早期诊断，也难以和其他占位性病变相鉴别。发生于软组织的肿瘤常表现为孤立性病灶，相对多见；发生于内脏实质器官的肿瘤则较少见[4- 6]。根据文献报道，因体检发现病灶的无症状患者比例可高达42.3%～58.8%[7- 8]。本组患者中有17例为体检发现病灶，占患者总数的56.7%，与文献水平相近。即使有症状的患者也会因发病部位的不同而存在完全不同的临床表现。本研究中有症状的13例患者发病症状涉及全身各个不同系统，主要和发病部位密切相关，没有特异性。在查体方面，仅13例(43.3%)患者有阳性体征，这也给早期诊断增加了难度。

上皮样血管内皮瘤的实验室检查缺乏特异性，血常规和凝血功能等常规检查很少受疾病影响，血清肿瘤标志物也较少升高[9- 11]。本组患者中就仅有6例(20.0%)表现为肿瘤标志物升高，阳性率偏低。影像学检查在术前诊断中具有一定价值。肿物在超声下往往表现为混合回声或低回声占位，在CT下可表现为低密度，可有轻度延迟强化表现，较大的病灶常由多个小病灶融合而成，可伴有血管侵犯[7- 8，12]。增强CT检查还可以显示肿瘤的全貌和血供关系，MRI检查对于软组织中肿瘤的范围和边界有很好的提示作用。两者不仅可以提供术前诊断的依据，还可以用来判断能否彻底切除肿瘤。

病理证据是确诊上皮样血管内皮瘤的唯一手段，其肿瘤组织由纤维化少细胞区和富细胞区相间构成。若病灶较局限或位于表浅组织，应该手术完整切除病灶，同时达到诊断和治疗的目的。若病灶无法彻底切除，则需要在容易操作的部位取病理活检。上皮样血管内皮瘤可以累及全身各个部位，手术方式的选择需要因人而异。本组19例手术患者的手术方式就几乎涉及到全身各个系统。统一的手术原则是要在切缘干净的前提下，尽量保留相应器官的功能。肿瘤细胞的免疫组织化学特征在术后病理诊断中十分重要。CD31、CD34、Vimentin、F8-R等都是血管内皮瘤常见的阳性指标[3，13]。本组患者中，上述指标的阳性比例达到了81.3%～100%，具有诊断意义。临床上在诊断软组织来源的肿瘤时，尤其是肿瘤标记物正常的患者，可以将上述免疫组织化学指标作为套餐来检测，有利于提高诊断率。

对于不能手术根治的患者，选择合适的辅助治疗方式十分重要。病灶累及骨骼的患者，可以选择放疗[14- 15]。病灶位于深部软组织或体内器官的患者，可以选择化疗。文献报道的化疗药物多种多样，涉及卡铂、顺铂、长春新碱、紫杉醇、沙利度胺等[8，16- 18]。就整体治疗效果而言，上皮样血管内皮瘤对放疗和化疗均不敏感，故目前仍无标准辅助治疗方案。近年来，靶向药物也在上皮样血管内皮瘤的治疗中得到广泛应用。恩度、帕唑帕尼、索拉非尼、贝伐珠单抗等多种药物都有临床应用的报道[19- 22]，并取得了不同程度的疗效。器官移植对于局限在某一部位无法手术切除的患者也有帮助[23]，文献报道肝移植治疗肝上皮样血管内皮瘤的5年总体生存率和无病生存率可分别达到83%和82%[24]。甚至有患者未采取任何治疗措施，仅定期随访也获得较好预后的报道[25]。

上皮样血管内皮瘤总体预后要优于血管肉瘤。有文献报道肝上皮样血管内皮瘤的1、3、5年累积生存率分别为87.7%、57.0%、43.4%[7]。本组患者的相应生存率要高于上述水平，因为有部分患者病灶位于表浅部位，易于完整切除。在获得随访的患者中，手术和活检患者在年龄、性别、主要基础疾病、肿瘤大小等方面均无显著差异，活检患者中远处转移人数和死亡人数均要明显高于手术患者，说明早期完整切除肿瘤有助于获得良好预后。

综上，本研究总结了上皮样血管内皮瘤这种少见疾病的诊断、治疗和预后情况，对提高该病的诊治水平有一定帮助，但仍有一定的局限性。例如回顾性的分析方法，病例数量较少，以及病灶分布于全身各个系统，在诊断和治疗方式上难以完全统一等。上皮样血管内皮瘤标准诊治方法的建立还有赖于更多病例数量的累积和前瞻性研究的开展。