先天性心脏病患儿术后神经智力发育随访测试

林栓同 梁 影 王小龙 魏新广 姚婧鑫 李巅远 张 浩 龙 村 姜福清 管玉龙

先天性心脏病在新生儿中发病率较高。在欧洲、亚洲及北美地区，先天性心脏病在新生儿中发病率为7‰～9‰，其中约25%的先天性心脏病患儿需要接受早期手术治疗[1]。在大多数心脏中心，先天性心脏病患儿围术期生存率已超过90%，这部分患儿术后神经智力发育状况日益成为临床关注的焦点[2]。目前中国先天性心脏病患儿术后神经智力发育状况的研究资料尚不丰富，本研究旨在对阜外医院接受首次先天性心脏病手术治疗术后门诊随访的部分患儿进行测试，了解先天性心脏病患儿术后神经智力发育状况及影响因素。

资料与方法

1. 研究对象 2015年9月至2016年3月间,选择2009年至2015年,在阜外医院行首次先天性心脏病手术治疗的,门诊随访患儿100例进行神经智力测试。排除标准:① 染色体异常(如唐氏综合征)及智能低下家族史；② 小于胎龄儿及早产儿；③ 围产期窒息、高胆红素血症病史；④ 中枢神经系统病史(缺血缺氧性脑病、脑炎、脑膜炎、癫痫等)；⑤ 影像学检查存在脑发育不良；⑥ 无法配合的患儿。所有患儿均在浅低温(32 ～ 34℃)或中度低温(24 ～ 28℃)全流量体外循环下完成手术。同期于幼儿园等机构选择90例相同年龄段、性别的正常儿童，排除标准同上，其检测结果作为正常人群对照，对照组儿童均未罹患心脏疾患，无心脏手术病史。以上研究得到所有受试对象父母知情同意，并在受试对象父母监护下完成测试。

2.神经智力测试 (1)由经过首都儿科研究所专业培训的同一神经智力发育评估师，采用首都儿科研究所编制的《0～6岁小儿神经智力发育检查表》，进行神经智力测试，检测项目包括大运动、精细运动、适应能力、语言、社会行为五个能区的检测。根据受试对象的年龄，检测项目有所区别，首先检测肢体项目，包括手部的动作和协调能力，如精细动作、适应能力，之后再检查语言和社会行为，最后检测大运动。

(2)根据五个能区的检测结果测算实验对象的发育商，发育商的评分和分级标准：智龄=五个能区评分之和÷5；发育商(DQ)=(智龄/实际月龄)×100。按照首都儿科研究所推荐标准：DQ≥130为超常，120～129为优秀，110～119为聪明，90～109为中等，80～89为迟缓，70～79为边缘，<70为低下，50～69为轻度低下，35～49为中度低下，20～34为重度低下，<20为极重度低下。

(3)通过病历资料收集先天性心脏病患儿术前检查指标，包括手术时月龄、体质量、性别、HGB计数、血小板计数、血糖、血浆尿素氮(BUN)、血清白蛋白、肌酐(Cr)以及左心室射血分数(LVEF)。术中指标包括体外循环(CPB)时间、主动脉阻断时间、术中最低鼻咽温度以及CPB前中心静脉压(CVP)最低值。术后指标包括机械通气时间、术后最低脉搏氧饱和度(SpO2)、术后小儿重症监护室(PICU)停留时间以及术后住院时间。

(4)目前小儿心脏外科领域较常用的手术分类标准为先天性心脏病手术风险评估-1(the risk adjustment in congenital heart surgery-1 method, RACHS-1)[3]，RACHS-1分级根据手术难度差异不同将先天性心脏病手术分为1～6级。本研究中患儿所接受的手术种类无RACHS-1评分标准中的5级和6级。根据临床实践，本研究中将先天性心脏病患儿分为简单先天性心脏病组(RACHS-1评分≤2级)和复杂先天性心脏病组(RACHS-1评分≥3级)。

3.统计学方法 采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用方差分析；计数资料以频数(率)表示，多个独立样本的等级资料采用非参数检验中的Kruskal-Wallis检验；进一步采用多元逐步回归方法分析先天性心脏病患儿术前、术中以及术后因素与儿心量表各项目之间的相关性。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.一般资料 门诊随访先天性心脏病术后患儿共100例，其中11例因无法配合完成量表项目检测被排除。其余89例先天性心脏病患儿分为简单先天性心脏病组(n=53)和复杂先天性心脏病组(n=36)。简单先天性心脏病组接受手术主要包括房间隔缺损(atrial septal defect,ASD)修补术(9例)、室间隔缺损(ventricular septal defect,VSD)修补术(22例)、法洛四联症(tetralogy of Fallot,TOF)根治术(8例)及其他RACHS-1分级≤2级手术14例。复杂先天性心脏病组接受手术主要包括完全性肺静脉异位引流矫正术+三尖瓣成形术(TVP)+ASD修补术(2例)、肺动脉环缩术+双向Glenn术(2例)、三房心矫治术(1例)、双动脉根部调转术(1例)及其他RACHS-1分级≥3级手术30例。

复杂先天性心脏病组和简单先天性心脏病组患儿手术时的月龄无差异[(22.55±21.05)vs. (24.03±19.85)个月，P=0.738]，提示本研究中先天性心脏病患儿接受手术的时机与疾病严重程度没有直接相关性，而可能与患儿父母对疾病的认知程度、病情的进展状况及心脏外科医生的建议有关。复杂先天性心脏病组术中CPB时间及主动脉阻断时间均超过简单先天性心脏病组患儿(P< 0.05)，提示复杂先天性心脏病组患儿的手术历时更长，此类患儿出现术后并发症的可能性增加。复杂先天性心脏病组术前血清白蛋白低于简单型先天性心脏病组患儿[(42.85±3.64)vs. (44.39±2.88) g/L，P=0.035]，手术当日体质量与简单型先天性心脏病组患儿无明显差异[(10.14 ±4.51)vs. (11.24±4.64)kg，P=0.272]，提示此类患儿由于病情较重消耗机体内更多的营养储备，同时可能存在组织间隙水肿，因而需要更为精细的围术期营养支持治疗。先天性心脏病各组患儿的围术期相关信息详见表1。

2.各组观察对象儿心量表各项目评分状况 与正常儿童相比，先天性心脏病患儿量表各项目评分明显降低。运动能区检测的项目，如大运动、精细运动，先天性心脏病患儿评分低于正常儿童(P<0.05)，表现为先天性心脏病患儿手足协调不佳、一部分手部细微动作无法完成，提示患儿可能存在小脑相关功能区发育落后。涉及语言功能检查的项目，先天性心脏病患儿较正常儿童落后(P<0.001)，表现在模仿发音、语言连贯性、理解指令等方面，提示患儿可能存在听觉性语言中枢、运动性语言中枢发育落后。在适应能力及社会行为方面，先天性心脏病患儿较正常儿童评分减低(P< 0.05)，患儿对周围环境过度焦虑、自理能力较差、自我表达能力减低，提示患儿可能存在早期焦虑抑郁症状，需要早期干预。发育商总评分，先天性心脏病患儿(90.67±11.41)落后于正常儿童(96.48±7.54)(P< 0.001)，因而先天性心脏病患儿总体存在神经智力发育落后，需要对部分患儿进行针对性的强化训练以及适当的智力干预以满足患儿远期生存发展的需要。正常儿童与先天性心脏病患儿儿心量表各检测项目评分状况详见表2。

表1 先天性心脏病患儿的围手术期资料

表2 正常儿童与先天性心脏病患儿量表各项目评分状况分数)

为进一步了解不同先天性心脏病手术类型对量表各项目检测结果的影响，对两组先天性心脏病患儿与正常儿童进行量表各项目进行方差分析比较。结果显示，简单先天性心脏病组和复杂先天性心脏病组患儿量表各项目评分均低于正常儿童(P<0.05)。复杂先天性心脏病组患儿发育商评分(86.74±11.93)不仅落后于正常儿童(96.48±7.54)(P<0.001)，而且落后于简单先天性心脏病组患儿(93.34±10.32)(P=0.001)。外科手术复杂程度增加对先天性心脏病患儿神经智力发育影响更为显著，需要更为严密的评估与检测，以便早期发现存在的问题，提供合理的干预。简单先天性心脏病组患儿发育商评分与正常儿童差异不显著(P=0.056)。不同组别儿心量表各项目检测结果详见表3。

表3 正常儿童与各组先天性心脏病患儿量表各项目评分状况分数)

3.发育商分布状况比较分析 为评估发育商分布在组间的差别，进行Kruskal-Wallis非参数检验。结果显示，简单先天性心脏病组患儿与正常儿童发育商分布之间差异无统计学意义(P=0.420)，复杂先天性心脏病组患儿发育商值处于中等程度以下的比例(18/36，50%)高于正常儿童(17/90，18.9%)(P< 0.001)，同时高于简单先天性心脏病组患儿(15/53，28.3%)(P=0.032)，提示RACHS-1分级较低的简单类型先天性心脏病患儿，术后发育商分布状况趋近于正常儿童；而随着手术难度加大，先天性心脏病患儿发育商值处于迟缓、边缘及低下部分所占的比例逐渐升高。不同类型先天性心脏病患儿及正常儿童发育商分布状况详见图1。

图1 不同类型先天性心脏病患儿与正常儿童发育商分级分布状况

4.影响神经智力发育因素的回归分析 多元逐步回归分析结果表明，先天性心脏病患儿手术时月龄与量表各项目间均具有相关性(P<0.05)，接受手术治疗时月龄越小，量表各项目评分越低，提示先天性心脏病患儿手术时月龄过小可能会影响到远期神经智力发育。术前BUN与量表各项目间具有相关性(P< 0.05)，可能与术前营养状态储备及代谢状态相关。术前Cr越高，量表各项目评分越低(P<0.05)，提示术前肾脏基础功能减低、滤过能力降低，体内水潴留，可能引起脑组织水肿，进而影响大脑相关中枢发育。CPB时间延长，与社会行为项目评分降低(P=0.041)相关，提示长时间的非搏动灌注对机体重要脏器产生不利影响，进而影响脑部功能的远期发展。影响儿心量表各项目评分的风险因素分析详见表4。

表4 儿心量表各项目评分的危险因素多元回归分析结果

讨 论

过去二十年间，随着心脏外科手术技术进展及围手术期管理条件的改善，复杂类型先天性心脏病患儿术后存活率极大提高；与此同时，存活患儿神经智力发育迟缓得到越来越多的关注[4]。研究影响先天性心脏病患儿神经智力发育的风险因素，有助于及早发现并给予纠正，使先天性心脏病患儿神经智力发育尽可能趋于正常化以满足远期生存发展需要，减少患儿家庭经济负担，因而具有良好的经济和社会意义。

RACHS-1在1998年由Kathy Jenkins及l1位来自美国10个不同机构的专家(小儿心脏病专家和小儿心外科医师)共同制定，主要用于先天性心脏病手术的危险分级。按照难度差异将先天性心脏病手术分为l～ 6级，手术难度随级别递增，联合手术以术中的最高危险级别进行登记[5]。本次随访检测发现，RACHS-1评分较高的复杂先天性心脏病组，发育商值评分较低。这与Newburger等[6]报道的左心室发育不良综合征患儿接受的手术程度越复杂，14个月龄随访时神经发育状况越差的研究结果相类似。本研究发现患儿接受手术时月龄越小，各能区评分相对越低，这与Guerra等[7]对93例出生6周内行复杂型先天性心脏病手术患儿使用Bayley量表行神经发育检测发现,存在发育落后(评分落后于人群正常值2个标准差以上或评分<70)的研究结果一致。尽管先天性心脏病患儿量表各能区评分随着月龄增加呈增长趋势，符合儿童智能发育规律，但先天性心脏病复杂程度对神经智力发育造成的影响不容忽视。尽管国外很多研究并未对正常儿童同时进行测试，为排除检测因素对于结果的影响，本研究同期对非心脏疾患正常儿童进行测试，并对先天性心脏病儿童的测试结果与之进行对比分析，因此可以排除检测因素对于结果的干扰。

Sarrechia等认为，先天性心脏病矫治术后可影响到神经智力发育的因素包括术后混合静脉血氧饱和度、ICU滞留时间、总住院时间、术后各种并发症(如癫痫、低血压、心律失常及败血症)等[8-9]。这些危险因素若不及时纠正，随着患儿年龄增长产生累积效应，直接或者间接影响到先天性心脏病患儿的神经智力发育，集中表现在大运动、精细运动等方面。本研究通过多元逐步回归分析方法发现先天性心脏病患儿术前BUN降低、术前Cr增高、CPB时间延长，与患儿出现神经智力发育迟滞存在相关性。BUN降低引起儿心量表项目评分减低的原因尚不明确，Mendley 等[10]对340例患有慢性肾脏疾病的儿科患者评估后发现，轻至中度慢性肾脏疾病患儿疾病状态持续时间越长，大脑注意力及执行力越差。Keunen等[11]报道，足够的蛋白质摄取及能量供应可以通过抑制炎症反应等途径，对大脑神经元提供保护作用，改善婴幼儿大脑发育。今后调整患儿的营养状况和改善肾功能，可能是提高术后患儿神经智力发育的有效途径。

Schaefer等[12]对婴儿期接受先天性心脏病手术患儿进行长期随访，评估患儿14岁时的神经发育状况及生活质量，发现患儿韦氏量表评分较低，表现在视觉理解、视觉结构分析及概括能力方面欠佳，以及逻辑思维能力和短时记忆能力方面落后。Razzaghi等[13]发现，先天性心脏病患儿在学业成绩、语言、注意力、执行能力等方面较正常儿童有较大差距，并且存在智力失调、自闭症及智力发育缺陷倾向。本研究中先天性心脏病患儿接受手术时整体月龄偏小(23.40±20.24)个月，尽管复杂先心组患儿在测评适应能力及社会行为项目时表现出一定程度焦虑倾向，但患儿在小学阶段是否会出现明显的智力失调以及自闭症、抑郁症等影响患儿学习、生活的不良事件，尚需长期随访观察。

由于本研究属于术后随访研究，患儿术前的神经智力发育资料缺乏，因此在后续的研究中将进行术前评估，从而完善患者的智力发育曲线。另外由于研究者所在中心手术例数较多，神经智力测试目前还未纳入住院病例常规检测项目，因此纳入病例只占同期手术的一小部分，所得到的结论还需要在大规模患儿人群中进行验证。

总之, 随着先天性心脏病患儿手术危险分级增加，患儿术后的发育商评分降低。先天性心脏病患儿接受手术时月龄、术前BUN值、术前Cr值及术中CPB时间与远期神经智力发育具有相关性。对复杂先天性心脏病患儿进行严密监测及进行术后长期随访，以及围术期危险因素的干预，可能有利于此类患儿神经智力的远期发育。