双膦酸盐相关性颌骨坏死的临床治疗

袁仕廷 任仪鹏 陶 冶 温伟生

双膦酸盐类(bisphosphonates，BP)药物由于其能够有效抑制破骨细胞功能，从而减少骨吸收，目前被广泛用于治疗骨质疏松症，多发性骨髓瘤，Paget病，恶性高钙血症及癌症相关骨质溶解等疾病的治疗，其并发症亦逐渐显现。双膦酸盐相关性颌骨坏死(bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws，BRONJ)作为颌面部严重的并发症于2003年首次由Marx[1]报道并逐渐受到临床医师的重视，其显著临床特征坏死颌骨的暴露，其他临床表现包括颌骨疼痛、肿胀、脓肿和皮肤瘘管等[2,3]，严重影响患者生活治疗且尚无根治方法。本研究通过收集解放军总医院2014-2018年收治的药物性颌骨骨髓炎患者12例，回顾性分析其临床表现、诊疗特点及预后情况，为BRONJ患者的治疗提供相关临床依据。

1.资料与方法

1.1临床资料 2014年1月～2018年3月解放军总医院口腔科诊治BRONJ患者共12例，其中男性3例，女性9例，年龄49～81岁，平均年龄63.16±8.78岁。所有患者均以颌骨疼痛、肿胀、溢脓为主诉来我院就诊，2例患者合并皮肤瘘管。其中10例有拔牙病史，多表现为拔牙创经久不愈、疼痛及颌骨外露，另2例患者无明显诱因出现BRONJ。7例为下颌骨骨髓炎，5例为上颌骨骨髓炎。患者原发疾病以癌症为主，其中肺癌4例，乳腺癌3例，前列腺癌1例，淋巴瘤1例，另外3例为骨质疏松患者，其中1例合并有类风湿性关节炎有应用糖皮质激素病史。12例患者均有双膦酸盐用药史，其中应用唑来膦酸8例，阿仑膦酸钠3例，帕米膦酸二钠1例，平均用药时间为43.25±22.73月，9例为静脉给药，3例为口服给药。所有患者均头颈部无放射治疗病史(表1)。

表1 12例BRONJ患者临床资料

1.2 BRONJ分期 BRONJ根据其进展程度可分为五个阶段：危险期：即正在或既往有口服或注射双膦酸盐治疗而无明显骨坏死的患者；0期：无颌骨坏死临床证据，但有非特异性临床表现及影像学表现的患者；Ⅰ期：出现颌骨暴露或能探及颌骨瘘管但无明显感染及临床症状的患者；Ⅱ期：局部颌骨暴露或能探及瘘管合并感染，骨暴露区有疼痛及红斑，伴或不伴溢脓；Ⅲ期：颌骨暴露、坏死或能探及瘘管伴有疼痛、感染并至少有1种下列临床表现，如骨质暴露超出牙槽骨范围(延伸至下颌骨下缘及上颌窦等)、病理性骨折、口外漏、口腔上颌窦或口鼻腔相通[4]。

1.3治疗方法 所有患者术前进行曲面断层或CT检查，根据患者临床症状、病变范围及死骨分离情况制定治疗方案，同时应严格把握手术适应症：①临床分期Ⅱ期以上；②伴有剧烈疼痛严重影响生活治疗；③死骨已分离；④全身情况能耐受手术。本研究中所有患者均处于Ⅱ-Ⅲ期，其中5例患者全身情况良好并出现死骨分离，给予全身抗感染治疗+手术治疗：手术主要将坏死颌骨搔刮磨除，颌骨坏死的清创边界根据周围骨质的质地并以磨除边界有少量渗血为准，对于术后颌骨缺损较大，存在病理性骨折风险的患者(尤其是下颌骨)给予钛板固定。于病变区域给予大量双氧水及稀碘伏冲洗，松解周围软组织，实现软组织无张力或少张力覆盖颌骨创面，术后继续给予全身抗感染治疗。另7例因患者全身情况较差或拒绝手术，采用保守治疗：包括全身抗感染治疗及局部过氧化氢冲洗＋生理盐水交替冲洗，并于我院高压氧仓给予高压氧治疗。

2.结果

2.1治疗预后 所有患者临床分期均为Ⅱ-Ⅲ期，术后12个月进行随访，5例采用手术治疗联合全身抗感染治疗患者中4例术后创口完全愈合，1例创口愈合不良，再次出现颌骨暴露，行2次手术清创关闭创口后局部未见明显炎症反应。其中1例患者行下颌骨截骨术后给予钛板重建，术后愈合亦良好。7例保守治疗患者每日局部冲洗及抗感染治疗后，局部炎症稍有缓解，疼痛较前减轻，但均未完全治愈。

2.2典型病例 患者男性，49岁，2016年11月诊断为小细胞肺癌(广泛期)多发骨转移，于我院行一线第1-4周期EP方案化疗，2017年1月给予唑来膦酸注射液4mg/月，2017年3月上旬拔除左侧下颌后牙，拔牙创愈合不良。2017年3月28日起出现左侧下颌反复肿痛，全身抗感染治疗后症状缓解并停用唑来膦酸。5月颌下区皮肤红肿破溃，大量脓液溢出，当地医院给予局部换药及抗感染治疗，控制不佳(图1)。2017年7月收入我院给予局部冲洗及3疗程高压氧治疗后局部感染控制尚可，于我科行下颌骨死骨摘除术+下颌骨截除+钛板重建术，术后3个月患者下颌愈合良好，无继发性感染(图2)。

图1 术前患者临床检查及影像学表现

3.讨论

3.1 BRONJ诊断、临床特点及影像学表现因骨质疏松、多发性骨髓瘤、恶性肿瘤骨转移等应用BP类药物是BRONJ的首要病因[5]。其全身危险因素包括：糖尿病、糖皮质激素摄入、恶性肿瘤、饮酒、免疫抑制剂治疗、自体免疫疾病、造血疾病、周围血管性疾病和肾脏病变[6]。由于糖尿病能导致微血管的缺血变化，减少内皮细胞活动降低新陈代谢，被认为是BRONJ的高危因素[7]。局部危险因素包括：拔牙、口腔种植手术、颌面部外伤、骨折等。与肿瘤患者相比，骨质疏松症患者应用双膦酸盐出现BRONJ的发生率明显降低[5]。根据2014年美国口腔颌面外科医师协会(American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons，AAOMS)相关规范，将以下特征作为MRONJ的诊断标准：①既往或目前有应用抑制骨吸收或抗血管生成药物治疗史；②颌面部骨质暴露或坏死，持续超过8周；③无头颈部放射治疗史或颌骨明显转移癌[8]。患者通常以长期的颌骨疼痛、牙龈红肿破溃、牙齿松动，坏死骨质外露就诊，然而颌骨的坏死可能在数月甚至数年前即已出现。拔牙后引起的颌骨创伤是其主要诱发因素。本研究中除2例患者无明显诱因出现BRONJ，其余患者均因拔牙术后拔牙创愈合延迟引起的颌骨肿胀、疼痛。

图2 术后患者临床检查及影像学表现

BRONJ的影像学诊断主要有曲面断层片、CT及骨扫描等，主要表现为颌骨的溶解性骨质破坏、死骨形成，拔牙创愈合不良，病变周围骨质硬化(图3)。但是由于BRONJ早期并无症状，颌面部影像学检查在早期阶段骨质无明显改变，通常难以早期检测出来。对于症状明显的患者，其影像学表现与其他原因引起的骨髓炎相比无明显特异性，往往需要结合病史及患者用药情况才能得以确诊[9]。

本研究中下颌骨BRONJ有7例，发生率比上颌骨高，这与大部分文献报道相似，其原因可能是由于上颌骨皮质骨较薄，周围血供比下颌骨好，从而降低上颌骨发病率。同时由于上颌骨血供丰富，导致上颌骨的病变更容易被隐藏和忽视，在出现症状后，BRONJ往往处于较严重的阶段。此外，由于上颌骨与下颌骨的骨髓干细胞性质不同，这可能会影响BRONJ在上、下颌骨的进展程度[10]。

图3 CT及曲面断层片影像，表现为溶骨性骨质破坏

3.2 BRONJ病理学特点 我们对所有患者切除的坏死颌骨及其周围软组织进行HE染色，发现颌骨坏死部分未见明显成骨、破骨细胞及血管存在，骨囊腔周围的新骨形成已被破坏(图4A)，坏死骨质周围边界不清，呈波浪状，How ship’s腔隙缺失。周围软组织显示典型的肉芽组织形成，可见大量炎症细胞浸润及组织纤维化(图4 B)。有研究发现，应用双膦酸盐类药物患者骨质中的羟基磷灰石的细菌含量是正常的数十倍，表明BRONJ的发生似乎与微生物相关[11]。但在本研究中，病理切片并未发现有微生物，可能与骨组织在染色过程中需要进行脱钙处理，使其被清除，HE染色片中难以被观察到。

图4 病变骨质及软组织HE染色病理影像

3.3 BRONJ治疗 BRONJ的治疗目的是减轻疼痛及局部继发感染，防止骨坏死区域的扩展以提高患者的生活质量。目前AAOMS推荐以保守治疗为主，即通过全身抗感染治疗、氯己定含漱、局部过氧化氢冲洗，30%-60%患者达到病变治愈的目的[8]。关于BRONJ的外科治疗目前仍存在很多争议[12]，由于手术治疗后通常会引起颌骨的缺损甚至病理性骨折的出现，因此，对于BRONJ是否进行手术治疗很多学者均保持审慎的态度[13]。本研究中5例患者在给予全身抗感染治疗的基础上进行手术去除死骨，去骨范围以周围骨质可见少量渗血为准，并且通过松解周围软组织或邻近组织转移瓣紧密关闭创口。术后4例患者实现局部伤口一期愈合，1例为延期愈合，明显减轻患者痛苦，提高患者生活质量。而另7例保守治疗患者虽然局部症状有所减轻，但未能达到根治的目的。有报道表明手术治愈率达到59%～90%[14,15]。虽然目前尚未确定明确的手术指导方案，但相对于保守治疗的口腔冲洗或全身及局部抗生素治疗仅能缓解局部症状，而坏死的骨质作为局部刺激的根源并未得到有效的去除，未能从根本上解决问题，甚至可能会导致颌骨坏死区域扩大，增加后期治疗难度。而手术治疗能显著改善患者局部症状，虽然治疗效果仍需进行长期随访，但目前我院患者术后1年随访疗效确切，因此我们觉得对于Ⅱ-Ⅲ期患者，在全身情况允许的条件下，应该首选全身抗感染治疗联合手术治疗以达到减轻甚至消除局部疼痛及感染，提高患者生活质量的目的，这点我们与AAOMS指导意见稍有差异。

其他非手术治疗方案包括低强度激光照射、高压氧治疗、甲状旁腺激素和局部应用医用臭氧等，但目前还未形成统一有效的规范化的治疗方案[16,17]。Weber等[18]研究表明联合使用抗生素，微创手术，以及早期的低强度激光治疗，在改善BRONJ局部红肿、疼痛等有良好的效果。

近年来有学者提出对BP类药物患者进行必要的口腔有创治疗前，进行短时间停药(“药物假期”)有利于降低BRONJ的发生。目前各国学者对“药物假期”的临床收益的尚形成统一的指导意见，AAOMS提出对于服用双膦酸盐治疗骨质疏松的患者如进行口腔有创治疗时使用“药物假期”疗法以降低BRONJ发病率，而对于癌症患者考虑到骨痛及骨转移进展等原因并不推荐停药[8]。但由于双膦酸盐类药物易于在骨组织中沉积，且药物半衰期长，有研究表明，长期应用BP类药物后停药并不能降低术后发生BRONJ的风险[19]。

3.4 BRONJ预防 鉴于BRONJ临床症状的严重程度及治疗难度，BRONJ的预防比治疗显得更加重要[20]。临床上BRONJ患者就诊时常见的临床症状为疼痛、溢脓及颌骨暴露，临床分期大部分在Ⅱ-Ⅲ期，说明大部分临床医师及患者对BRONJ认识并不充分，临床医师并未给予应用BP类药物患者充分的口腔宣教可能是导致BRONJ分期较重的原因。因此有必要提高临床医师对BRONJ的认识及对BP类药物使用者的口腔宣教。在应用BP类药物或其他抗血管生成药物前应进行系统全面的口腔检查，对于不可保留的患牙应尽早拔除，在全身情况允许情况下待拔牙创有足够骨愈合后(2-3周)再使用相关药物。用药期间嘱患者维护口腔卫生并定期进行口腔检查，如必须进行口腔治疗则尽量减少对颌骨的创伤，如有明显口腔疼痛，肿胀，或颌骨外露时应尽快就诊。

综上所述，双膦酸盐相关颌骨坏死(BRONJ)作为双膦酸盐类药物后出现的一种严重的罕见并发症，随着临床报道的增多，越来越受到临床医师的关注。BRONJ主要临床表现为颌骨疼痛、牙龈红肿破溃及坏死颌骨的外露，以下颌骨多见。治疗主要分为保守治疗及手术治疗，但由于保守治疗往往仅能缓解BRONJ症状，难以达到治愈的目的，而手术治疗联合全身抗感染治疗能达到更高的治愈率，在全身情况允许的情况下可能将成为BRONJ治疗的首选。由于BRONJ目前尚无理想的治疗方案，故其预防比治疗显得更加重要。