联合PCT、D-D、CRP及IL-6检测在急性胰腺炎早期的临床价值

祝孟萍， 朱炳喜

1.徐州医科大学，江苏 徐州 221000； 2.徐州医科大学附属医院消化内科

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是胰腺的急性炎症和细胞损伤过程，不同程度地波及邻近组织和其他脏器，在全球范围内呈现高发病率和高死亡率[1]。依据2012年修订的亚特兰大分类[2]，重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)被定义为持续性器官衰竭(>48 h)并伴随1个或多个局部并发症，近20%的AP患者，病情易进展为SAP，死亡率为10%～30%[3]。目前，人们已经认识到，尽早重症监护，包括充分的液体复苏和血流动力学支持可大大降低SAP死亡率[4]。因此，早期预测SAP至关重要。WILSON等[5]提出，仅依赖临床经验不足以评估AP的严重程度。研究者们相继开发了各种临床评分预测系统，但其较低的阳性预测率、繁琐的评估项目等缺陷，使这些工具既不够可靠，也不适用于疾病早期[6-7]。因此，本研究着眼于常规实验室指标，试图探讨PCT、D-D、CRP、IL-6联合检测对早期、快速评估AP病情严重程度的价值。

2.2 两组患儿治疗前后血清OPN、PTX3水平对比 治疗前，两组患儿的血清OPN、PTX3水平比较，差异无统计学意义(P>0.05 )；治疗后，两组患儿的血清OPN、PTX3水平降低， 且观察组显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05 )。两组患儿血清OPN、PTX3表达水平比较见表3。

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1 资料与方法

1.1一般资料所选病例均为2015年3月至2017年5月就诊于徐州医科大学附属医院的消化内科、ICU的146例发病72 h内的AP患者，诊断均符合中国AP诊治指南的诊治标准[8]，依据2012年修订的亚特兰大[2]将AP组分为MAP组、MSAP组、SAP组，其中MAP组85例，男55例，女30例，年龄(44.75±14.07)岁；MSAP组34例，男22例，女12例，年龄(50.24±16.36)岁；SAP组27例，男23例，女4例，年龄(46.70±16.93)岁，三组研究对象在年龄、性别构成等方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有患者均排除血液系统疾病、血栓及出血性疾病、肿瘤、严重感染等疾病。本研究经徐州医科大学附属医院伦理委员会审核同意。

1.2检查方法所有研究对象均于入院24 h抽取4.0 ml空腹外周静脉血送检，电化学发光法测定PCT、IL-6、D-D，透射比浊法测定CRP，对比各组入院24 h PCT、D-D、CRP及IL-6水平。

1.3统计学方法采用SPSS 22.0统计软件处理数据，正态分布的数据以均数±标准差表示，比较采用单因素方差分析，多重比较采用LSD；非正态分布数据以中位数(下四分位数，上四分位数)表示，比较采用Kruskal-Wallis秩和检验，多重比较用Bonferroni方法进行矫正。计数资料采用例数/%进行描述。采用Spearman相关分析病情严重程度与PCT、D-D、CRP、IL-6的相关性。绘制ROC曲线，计算AUC和诊断准确度最高的临界值及其对应的灵敏度、特异度。P<0.05为差异有统计学意义。AUC在0.5～1.0之间，越接近1.0诊断效果越好。AUC在0.5～0.7之间预测准确性较低，AUC在0.7～0.9之间提示预测准确性中等，AUC>0.9时预测准确性较高。

2 结果

2.1三组患者PCT、D-D、CRP、IL-6水平的比较入院24 h SAP患者PCT、D-D、CRP和IL-6水平显著高于MAP、MSAP组(P<0.05)；MSAP组D-D、CRP及PCT水平显著高于MAP组(P<0.05)，而MAP与MSAP组IL-6水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

表1 三组患者PCT、D-D、CRP、IL-6水平的比较 [M(QL,QU)]Tab 1 Comparison of PCT, D-D, CRP and IL-6 levels among three groups [M(QL,QU)]

注：与MAP组比较，aP<0.05；与MSAP组比较，bP<0.05。

2.2Spearman相关分析PCT、D-D、CRP和IL-6与病情严重程度呈正相关(r值分别为0.63、0.57、0.53、0.46,P<0.05)。

2.3各指标预测SAP有效性比较各指标对于SAP的诊断效能由大到小依次为联合四项实验室指标、PCT、D-D、CRP、IL-6，AUC分别为0.95、0.90、0.85、0.85、0.83；PCT、D-D、CRP、IL-6预测SAP的截断值(cut-off值)分别为1.40 ng/ml、1.65 μg/ml、118 mg/L、221 pg/ml。由ROC曲线分析显示，PCT是SAP最佳预测因子，联合检验灵敏度显著高于单一指标，诊断效能显著提升(见表2、图1)。

表2 PCT、D-D、CRP、IL-6、联合四项实验室指标预测效能比较Tab 2 Comparison of the predictive value of PCT, D-D, CRP, IL-6 levels and the combined detection of four biomarkers

图1 PCT、D-D、CRP、IL-6及联合四项指标预测SAP的ROC曲线Fig 1 Receiver operating characteristic curves (ROC) of PCT, D-D, CRP, IL-6 levels and the combined detection of four biomarkers in predicting SAP

3 讨论

SAP的发病机制是胰酶的异常活化引起胰腺自身消化，也有研究[9]认为,微循环障碍贯穿在AP发生、发展中。其病理生理变化主要是胰酶诱导单核巨噬细胞激活，产生大量炎症介质，同时伴随激肽和毒性物质的释放，使微血管功能和凝血机制受到破坏，导致胰腺血液供应减少，引起胰腺损伤，进一步累及胰腺外器官，继而引起多器官功能障碍综合征[10-11]。所以，早期鉴别SAP有助于早期合理干预，降低多器官损伤风险。目前，一系列评分预测系统被广泛应用于临床工作中，进行AP的严重程度评估，如：Ranson评分、急性生理学和慢性健康评估(APACHEⅡ)系统、AP严重程度的床边指数(BISAP)评分[12]，但其存在评估项目多、计算繁琐、无法动态监测等缺陷，因此，补充简单、准确、易取的实验室生物标记物，更能提高评估效率[13]。

PCT是降钙素的前体，由甲状腺、肝细胞和外周单核细胞释放。PCT水平升高与炎症程度密切相关，是全身性细菌感染和继发多器官衰竭的早期预测因子[14-15]。目前已有多篇文献[15-16]报道，PCT是SAP的最佳预测因子，并能评估AP的严重程度，这与我们的研究结果相一致。本研究结果显示，PCT截断值为1.40 ng/ml，灵敏度和特异度分别为88.89%、83.19%，AUC仅次于联合四项指标。与CRP相比，PCT在区分细菌感染与非感染性因素中更敏感(88%/75%)、更具特异性(81%/67%)[17]。欧洲一项多中心临床试验[18]发现，合并感染性胰腺坏死和多器官功能障碍综合征(MODS)或死亡患者的PCT水平显著升高，发病后96 h内PCT值为3.8 ng/ml或更高时，预测胰腺坏死的灵敏度和特异度分别为93%和79%。CRP是一种由炎症因子(如IL-1和IL-6)触发肝细胞产生的反应蛋白，延迟长达72 h。RAU等[18]提出，在具有或不具有多器官功能障碍综合征(MODS)或感染性坏死患者，或存活患者和死亡患者之间，CRP均无明显差异。在截断值为430 mg/L的情况下，CRP对预测感染性坏死的灵敏度和特异度分别为40%和100%。当截断值范围为110～150 mg/L，入院时灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为38%～61%、89%～90%、59%～78%、78%～79%，在24 h或48 h后测定，预测准确性将会提高。而当48 h后取截断值大于200 mg/L时，预测准确性可高达80%[19]。然而，RAO等[20]提出CRP截断值为110 mg/L，预测SAP的灵敏度较低。FISIC等[21]研究表明，入院时CRP水平不能预测AP严重程度。这与本研究中CRP预测效能较低相一致。因此，临床上以CRP作为单一预测因子应谨慎考虑。IL-6是一种由单核细胞、巨噬细胞和内皮细胞释放的细胞因子，具有促炎、诱导合成急性时相蛋白作用。与CRP相比，在炎症发生时，IL-6更早达到高峰，炎症得到控制后48 h内会迅速下降[22]。因此，IL-6可以用于早期风险评估。多项研究提出，AP复杂发作时IL-6水平升高明显，但研究结果的预测准确性差异很大[23-24]。RAO等[20]也发现，入院24 h内IL-6截断值为28.90 pg/ml，预测准确性最高，然而灵敏度仅有62.86%。但是，既往也有文献[25]报道，以50 pg/ml为截断值，灵敏度和特异度分别为100%和89.7%。本研究发现，IL-6截断值为221 pg/ml，灵敏度和特异度分别为70.37%和89.92%。D-D水平升高与血栓形成密切相关，可作为体内高凝状态和纤溶亢进的标记物。目前已有文献[26]报道关于D-D对AP严重程度和并发症的预测价值。GOMERCIC等[26]研究显示，D-D水平在AP发病后36 h，预测并发症灵敏度较好(48 h为81%，36 h为74%)。在本研究结果中，以1.65 μg/ml为截断值预测SAP的AUC、灵敏度、特异度分别为0.85、88.89%、70.59%，预测SAP效能与CRP相当，但特异度略显不足。由于AP微循环机制学说存在不明确性，目前D-D在临床实践中尚未作为常用的单一预测指标。单纯依赖其中一项实验室指标预测AP的严重程度，都会存在片面性，但目前尚未出现相关文献整合以上典型实验室指标，本研究旨在进一步探讨联合以上实验室指标评估AP患者病情严重程度，以指导临床治疗。

本资料结果显示，入院24 h内SAP患者PCT、D-D、CRP、IL-6显著高于MAP、MSAP组，说明PCT、D-D、CRP、IL-6水平对AP患者的病情评估具有重要意义。Spearman相关分析提示，PCT、D-D、CRP、IL-6与病情严重程度呈正相关(r值分别为0.63、0.57、0.53、0.46,P<0.05)。ROC曲线分析显示，PCT、D-D、CRP、IL-6及联合四项实验室指标的AUC分别为0.90、0.85、0.85、0.83、0.95，计算PCT、D-D、CRP、IL-6对应敏感度分别为88.89%、88.89%、96.30%、70.37%、92.59%，特异度分别为83.19%、70.59%、59.66%、89.92%、88.24%；PCT、D-D、CRP、IL-6对应临界值分别为1.40 ng/ml、1.65 μg/ml、118 mg/L、221 pg/ml。说明AP病情早期各项指标的升高与SAP的发生息息相关，单一指标中PCT预测SAP价值最高，四项联合指标的检测价值明显高于目前临床上分别单一使用的PCT、CRP、D-D、IL-6，对于早期诊断AP和预测AP严重程度具有重要意义。从ROC曲线可以看出，应用四项联合指标早期预测SAP时，AUC为0.95，灵敏度为92.59%，特异度为88.24%，灵敏度明显高于其他检测指标(P<0.05)，证明四项联合指标作为SAP实验室诊断预测指标的临床价值最大。

综上所述，我们的研究表明，PCT、D-D、CRP、IL-6可以作为早期预测AP严重程度的标志物，而联合后诊断效能大大提高。基于亚特兰大分类标准对AP的分类，在AP发病24 h内，联合检测PCT、D-D、CRP、IL-6对早期预测AP患者的病情具有重要价值。本研究存在样本量较少、每例患者具体的就诊时间不完全一致及预测性的各种干扰因素有待进一步研究等缺点，所以，以此为经验，我们进一步扩大样本量，动态监测实验指标水平变化，并且未来的研究设计需要更高程度的标准化和统一化。