急性缺血性脑卒中介入治疗术中应用替罗非班的疗效分析

陈继兴　叶励超　姚伯昕　傅懋林　王双虎

[摘要] 目的 探討急性缺血性脑卒中介入治疗术中应用替罗非班的疗效。 方法 方便选择2016年1月—2017年6月在福建医科大学附属第二医院及解放军第180医院行急诊介入手术的急性脑梗塞患者共84例，用随机数字表法分为替罗非班组（41 例）及对照组（43 例）。替罗非班组术中靶血管内注射替罗非班 10 μg/kg，继之以0.075 μg/（kg·min）持续静脉滴注24 h；对照组不应用替罗非班。根据全脑血管造影图像观察两组患者靶血管TICI血流分级情况，并观察两组术前，术后24 h、7 d的NIHSS评分，90 d改良Rankin量表（mRS）评分。 结果 动脉内注射药物后首次及手术结束前末次造影显示： 替罗非班组TICI 2b～3级血流比例（63.4%、73.2%）均高于对照组（39.5%、44.2%），两组间差异有统计学意义（χ2=4.79，P<0.05；χ2=7.25，P<0.01）；替罗非班组术后24 h及7 d NIHSS评分[（6.51±3.67）分、（4.13±1.57）分]均低于对照组[（9.22±4.52）分、（7.98±2.74）分]，两组间差异有统计学意义（t=3.01，P<0.01、t=7.85，P<0.01）；替罗非班组90 d mRS评分0～2分比例65.9%高于对照组37.2%，两组间差异有统计学意义（χ2=6.89，P<0.01）。 结论 急性缺血性脑卒中患者介入治疗中采取替罗非班贯续治疗能有效改善患者血流灌注，改善近期及远期预后， 是AIS患者术中出现灌注不良或“无复流”的一种有效的治疗方法。

[关键词] 替罗非班；急性缺血性脑卒中；介入治疗；有效性

[中图分类号] R743.3 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2018）07（a）-0014-04

Therapeutic Effect of Tirofiban in Interventional Treatment of Acute Ischemic Stroke

CHEN Ji-xing1， YE Li-chao1， YAO Bo-xin1， FU Mao-lin2， WANG Shuang-hu2

1.Department of Neurology， the Second Affiliated Hospital of Fujian Medical University， Quanzhou， Fujian Province， 362000 China； 2.Department of Neurology， the 180th Hospital of PLA， Quanzhou， Fujian Province， 362000 China

[Abstract] Objective This paper tries to observe the effect of tirofiban in interventional treatment of acute ischemic stroke. Methods A total of 84 patients with acute cerebral infarction undergoing emergency intervention surgery from the Second Affiliated Hospital of Fujian Medical University and the 180th Hospital of Peoples Liberation Army from January 2016 to June 2017 were selected conveniently and divided into tirofiban group （41 cases） using a random number table method， and control group （43 cases）. In the tirofiban group， tirofiban was intratumorally injected with 10 μg/kg intraoperatively， followed by continuous intravenous infusion of 0.075 μg/（kg·min） for 24 hours. Tirofiban was not administered in the control group. According to the whole cerebral angiograms， the TICI blood flow grading of the target vessels in the two groups was observed. The NIHSS scores before and 24 h and 7 d after operation and the 90 d Modified Rankin Scale （mRS） scores were observed. Results After the first intra-arterial injection of the drug and before the end of the operation， the last angiography showed： the proportion of TICI 2b-3 grade blood flow （63.4%， 73.2%） was higher in the tirofiban group than in the control group （39.5%， 44.2%）. There was a statistically significant difference （χ2=4.79， P<0.05；χ2=7.25， P<0.01）. The NIHSS scores[（6.51±3.67）points，（4.13±1.57）points were lower at 24 hours and 7 days after surgery in the tirofiban group. In the control group [（9.22±4.52）points，（7.98±2.74）points]， the difference between the two groups was statistically significant（t=3.01， P<0.01；t=7.85， P<0.01）； the tirofiban group in 90 days of mRS score 0-2 points of 65.9% higher than the control group 37.2%， the difference between the two groups was statistically significant （χ2=6.89， P<0.01）. Conclusion The use of tirofiban in continuous interventional treatment of acute ischemic stroke patients can effectively improve blood perfusion and improve short- and long-term prognosis. It is a kind of poor perfusion or "no-reflow" in patients with AIS， which is an effective treatment.

[Key words] Tirofiban； Acute ischemic stroke； Interventional therapy； Effectiveness

急性缺血性脑卒中（Acute ischemic stroke，AIS）是神经科的常见病、多发病，以其极高的致死率和致残率成为严重威胁人类健康的主要疾病。在AIS的治疗中，尽早开通血管，恢复缺血脑组织血流灌注显得至关重要。目前随着技术的进步，动静脉桥接治疗或直接动脉内取栓已逐渐成为AIS急性期首选的治疗方案[1]。在这个过程中，取栓支架对血管内膜的损伤或缺血时间长容易出现前向血流缓慢或者血管复通后二次闭塞等情况。这种类似于冠心病PCI术后的“无复流现象”已成为影响AIS预后的独立危险因素[2] 。因此，在术中及术后贯续使用快速抑制血小板聚集药物尤为关键，替罗非班是临床常用的血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，其抑制血小板聚集的高选择性及高效性越来越受到临床医师的关注，在心血管内科已作为冠心病PCI术中及术后预防无复流现象的常规用药。目前许多临床研究均表明血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗药在AIS治疗中有着相对低风险的颅内出血率[3]，这也促使需要观察这种新的治疗策略在AIS介入手术中对血流灌注的改善及对预后的改善作用。该次研究将2016年1月— 2017年 6月于福建医科大学附属第二医院及解放军第180医院神经内科行急诊介入手术治疗的AIS患者中抽出84例作研究对象行临床分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

方便收集福建医科大学附属第二医院及解放军第180医院神经内科收住的AIS行介入手术的 84例患者。随机分为两组：替罗非班组41例，对照组43例。其中，替罗非班组平均年龄（58.5±7.9）岁；再通时间为（5.41±1.67）h。对照组平均年龄60.3±8.3）岁；再通时间为（6.08±0.97）h。两组患者均同时符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》诊断标准[4]及《急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2015》[5]纳入标准，且均经伦理委员会批准，并在治疗前均获取患者家属签署知情同意书。两组患者基线资料上差异无统计学意义（P>0.05） ，具有可比性。见表 1。

1.2 方法

符合溶栓入选标准的病例均予r-tPA静脉溶栓[6]；通过DSA明确闭塞血管后应用支架取栓或球囊扩张或支架置入术并确定有前向血流（mTICI≥1级）为入选患者；造影证实经溶栓闭塞血管已完全再通不需行介入治疗不纳入研究对象；替罗非班组（国药准字H2009 0328）组于血管开通即刻治疗量为靶血管内注射 10 μg/kg，继之以0.075 μg/（kg·min）持续静脉泵入24 h，对照组未进行处理；术后24 h后头颅CT证实无颅内出血，无系统出血症状，对照组给予阿斯匹林肠溶片（国药准字J20130078）100 mg +硫酸氢氯吡格雷片（国药准字J20130083）75 mg，均 1次/d治疗；替罗非班组继续静脉持续泵入替罗非班至48 h后同样予双抗治疗，两组均予改善侧支循环、脑神经细胞保护，在最佳康复期行康复锻炼等。

1.3 评价方法及标准

1.3.1 反映缺血脑组织脑血流灌注mTICI（modified thrombolysis in cerebral infarction， mTICI）分级 观察动脉内注射药物后首次（开始注射药物后5 min ） 和手术结束前末次造影图像， 经3名高年资介入医师共同评估判定。分级方法参照文献[7]进行。3级，远端缺血区完全恢复灌注，远端分支无可视闭塞；2b级，前向血流部分灌注，大于50%下游缺血区；2a级，前向血流部分灌注，小于50%下游缺血区； 1级，仅有微量血流通过闭塞端，远端分支极少或无灌注；0级，无灌注。

1.3.2 神經功能缺损评分及预后评估 ①应用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）[8] 进行神经功能缺损评分，观察分别在术前、术后24 h及7 d的NIHSS评分。②术后90 d应用改良Rankin量表（modified Rankin Scale， mRS）评定生活质量，标准为mRS 0～2分为远期预后较好者。

1.4 统计方法

应用SPSS 17.0统计学软件分析数据，计量资料以（x±s）表示，采用t检验； 计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者mTICI血流分级比较

替罗非班组给药后首次造影TICI2b～3级血流获得率高于对照组（63.4% vs 39.5%）（χ2=4.79，P<0.05）；手术结束前末次造影图像TICI2b～3级血流获得率显著高于对照组（73.2% v s 44.2%）（χ2=7.25，P<0. 01）。见表2。

2.2 两组患者NIHSS评分比较

术前两组的NIHSS评分均值差异无统计学意义（P>0.05）；术后24 h、7 d替罗非班组NIHSS评分均值均显著低于对照组NIHSS评分均值。差异有统计学意义（P<0.01）。见表3。

2.3 两组改良Rankin量表（mRS）mRS分值≤2分例数比较

90 dmRS界定0～2分为远期预后较好的患者。替罗非班组27例（65.9%）显著多于对照组16例（37.2%），差异有统计学意义（χ2=6.89，P<0.01）。见表4。

3 讨论

在AIS的治疗中，尽早开通闭塞血管，恢复缺血脑组织血流灌注显得至关重要。AIS的治疗时效性很强，然而即便在时间窗内，许多累及大血管或主干的病变溶栓再通率也仅有46%，而且血管再通患者中也有14%～34%再闭塞率。为弥补这一短板，“动静脉桥接治疗”在近几年逐渐发展并成熟起来。然而在手术过程中，支架难免对血管内壁产生剪切力等损伤，加之血栓分解或内皮损伤后脂质核心暴露加重血小板聚集等情况出现，容易出现前向血流缓慢或者血管复通后二次闭塞等情况[3]。低灌注或“无复流”影响AIS介入术后近期和远期预后，使AIS的致残率及死亡率增加。这点从该研究中也可见一斑，对照组血管开通但TICI分级<2b级的患者达55.8%，虽然术后同样给予强有力的抗血小板治疗，但术后24 h、7 d及90 d评定的神经功能缺损程度都较严重。

该次研究针对行急诊介入手术治疗的AIS患者，术中予替罗非班进行干预，研究结果显示：替罗非班组给药后首次造影TICI 2b～3级获得率高于对照组（63.4% vs 39.5%），而且在手术结束前末次造影TICI 2b～3级获得率显著高于对照组（73.2% vs 44.2%）。该研究认为这得益于替罗非班能有效通过强效抗血小板作用，抑制血小板激活过程中微血栓脱落和微栓塞的发生。许多研究发现，替罗非班的抗血小板作用是通过竞争性的与血小板GPⅡb/Ⅲa受体结合而阻断其与纤维蛋白原的结合，从而阻断血小板的交联和聚集；此外研究还发现，它还能抑制血小板激活过程中释放的大量炎症因子、趋化因子及粘附因子的表达，进而减轻炎症和粘附反应，改变血管的收缩状态、炎症反应、粘附反应[9]。以上两种方式共同作用，因此可改善患者预后，降低血管不良事件的发生率。该研究结果显示替罗非班不管在术后24 h或7 d后均明显降低神经功能缺损评分，说明替罗非班近期疗效明显，同时随访观察90天时两组神经功能均改善明显，说明替罗非班组长期预后效果明显。该次研究的部分结论与Wei Li[10]研究的结论有一致性。作者对AIS患者溶栓后序贯替罗非班治疗的有效性及安全性进行了摸索性的研究，他们的研究发现，与单独应用r-tPA相比，联合替罗非班治疗组的症状性颅内出血风险、死亡率及系统性出血风险并不增加，而且联合治疗组24 h再闭塞率显著低于对照组，7 d或出院时的NIHSS中位数显著低于对照组，表明介入术中应用此方法存在较高可行性和有效性。李坷等[11]应用替罗非班对进展型脑梗死患者治疗后发现能有效地阻止血栓形成，同时还能逆转部分患者的梗死症状，提示其有内源性溶栓作用。冯学问等[12]研究发现取栓后早期给予积极的替罗非班抗血小板治疗可有效降低血管再闭塞的发生率。但并没有明显提高接受血管内治疗的AIS患者预后优的比例。由于血管再通是AIS患者获得良好功能预后的独立预测因素，同样术后的“无复流现象”是AIS预后的独立危险因素，因此作者认为此结论考虑可能与样本量偏少有关。有研究证实在应用r-tPA治疗AIS时激活了促凝血反应，强烈的激活凝血级联导致凝血酶的形成，GPⅡb/Ⅲa受体在这个过程中起了关键的角色[13]。这可能是替罗非班参与抑制AIS溶栓后再栓塞的机制之一。替罗非班的常规应用方法为静脉给药，目前研究认为，GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂必须在闭塞血管有前向血流的前提下发挥作用[14]。关于其直接动脉内给药治疗AIS介入术后低灌注或无复流的研究很少，该研究采用动脉内直接注射后静脉贯续用药的方法治疗AIS 患者，虽然血管开通过程可能延长了给药时间，但在保证有前向血流的前提下动脉内给药增加了血管再通的成功率。

综上所述，在AIS介入术中序贯给予替罗非班能显著减少闭塞血管的再闭塞率，增加再通率，改善AIS近期与远期预后，这种治疗是安全而有效的。

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（收稿日期：2018-04-04）