D-二聚体检测在复发性脑静脉血栓形成患者中的临床意义

方娴静吉康祥沈 卫

（1、浦东新区沪东卫生服务中心，上海200000；2、普陀区中心医院，上海200000；3、三林康德社区卫生服务中心，上海200000）

脑静脉血栓形成（Cerebral Venous Thrombosis，CVT）是临床相对少见的累及颅内静脉或静脉窦的血栓性疾病，好发于中青年人群，尤其女性[1]。CVT急性期约90%的患者具有头痛症状，其他的常见症状包括神经功能缺损、癫痫和意识障碍[2]。抗凝治疗是最主要也是最普及的治疗方式，也是急性期后预防复发的主要方法。尽管以抗凝治疗为主的急性期治疗可以控制大多数患者的病情并取得临床改善，然而作为血栓性疾病的最主要危险因素如遗传性血栓倾向，其本身不可消除，因此CVT后仍然具有较高的复发风险[1]。D-二聚体作为凝血激活而形成的交联纤维蛋白在纤溶酶作用于产生的特异性降解产物，既可反映凝血酶的活性，又可反映纤溶酶的活性，对于CVT的诊断、疗效观察和预后判断有重要意义[3]。D-二聚体在初发的CVT患者急性期的临床意义已有较多的研究，然而D-二聚体在复发性CVT的的应用，目前国内未见相关报道。本研究目的是探讨血清D-二聚体检测在复发性脑静脉血栓形成患者中的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2014年1月至2017年6月在沪东卫生服务中心门诊随访了75例CVT恢复期患者，其中出现复发的CVT患者共有10例，其中男性2例，女性8例，平均年龄37岁。收集患者的人口学特征、临床症状、危险因素（包括停止抗凝治疗）以及血浆D-二聚体化验。所有患者经后续的头颅MRI/MRV或CT/CTV复查确诊CVT复发。以同期门诊CVT恢复期未复发患者作为对照组，男性30例，女性35例，平均年龄42岁，对照组均无近期感染、外伤或其他血栓性疾病。

1.2 标本采集及检测方法

10例复发性CVT患者在出现症状复发当天采集静脉血2ml，采用双抗体夹心固相酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测D-二聚体水平。试剂盒由上海太阳生物技术公司提供。严格按照试剂盒说明书操作。具体方法：置入枸橼酸钠抗凝试管（0.13mmol/L枸橼酸钠0.2ml、血液1.8ml），将血液标本置入离心机中行血清分离，速率为3000r/min，分离血浆，置入-20℃低温保存待检。对照组为同期门诊CVT恢复期未复发患者的检测结果。

1.3 统计学方法

采用SPSS19.0统计学软件进行统计学分析，计量资料采用t检验，计数资料采用卡方检验，方差不齐采用秩和检验。两组均数之间的比较，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访的CVT恢复期患者主要遗留症状

在随访的75例CVT恢复期患者中，主要的症状和体征集中表现在头痛23例，局灶性神经缺损19例，癫痫19例，视觉障碍14例。详见表1。

2.2 复发性CVT患者的临床特征和危险因素

所有复发性CVT患者有2例在初次CVT后遗留有头痛症状，其余8例无明显症状。复发的所有10例患者均出现新发症状或原有头痛症状加重。其中出现新发头痛症状6例，原有头痛遗留症状的患者2例出现头痛加剧，癫痫1例，意识障碍1例。详见图1。

10例患者均明确存在一个或一个以上的CVT危险因素，包括过早停止口服抗凝药物6例，遗传性血栓倾向5例（抗凝血酶、蛋白C或蛋白S缺乏），再次口服避孕药1例，感染后脱水1例。对照组无头痛、癫痫或意识障碍症状。详见图2。

2.3 复发性CVT组和对照组血清D-二聚体水平比较

复发性CVT组10例患者中有9例高于正常值上限 500ng/L，而对照组全部为阴性（＜500ng/L），二组比较具有显著性的统计学差异（P＜0.01）。详见表2。

表1 75例随访CVT患者恢复期遗留症状

图1 复发性CVT临床特征

图2 复发性CVT危险因素

3 讨论

D-二聚体水平是CVT患者急性期的重要检测指标，在早期诊断和预测CVT方面具有较高的敏感性和特异性，除有助于诊断或提示CVT外，还有助于CVT与其他非血栓性病因引起的静脉窦狭窄或闭塞的鉴别诊断[4]。例如，某些CVT与非血栓性静脉窦狭窄的临床表现极其相似，当仅有颅高压症状时甚至无法区分，而两者的治疗方法和临床转归又完全不同，CVT的进展容易导致病情迅速恶化甚至死亡，而非血栓性静脉窦狭窄或闭塞通常颅高压状态相对稳定。此时，D-二聚体水平可作为鉴别这两种疾病的血浆分子标志物。然而有关D-二聚体与脑静脉窦血栓形成的相关性的研究中，大多数关注于其在急性期CVT患者的诊断、鉴别诊断以及转归的临床意义上，缺乏与复发性CVT的相关研究。我们因此回顾了在本院门诊随访的并经后续的影像学检查确诊为CVT复发的患者临床资料及血浆D-二聚体水平，经与同时期健康体检人员的D-二聚体检测数据进行对照，以此明确D-二聚体是否与CVT复发具有相关性。我们发现在所有10例复发患者中，有高达9例患者D-二聚体水平增高，这一比例甚至高于初发CVT的患者[5]，而对照组只有2例D-二聚体水平增高。因此证明D-二聚体水平在预测CVT复发方面同样具有很高的敏感性和特异性。

血栓性事件的复发可能还包括下肢深静脉血栓形成、缺血性卒中、肺栓塞和四肢血管栓塞。由于各部位血管内血栓形成的临床症状差异性极大，因此寻求适合于多种复发性血栓性疾病的指标作为疾病活动或复发的预测因子，对于血栓性疾病的临床随访，尤其是在基层或社区医院进行随访具有重要意义。重要的是，D-二聚体具有检测方面、迅速、成本低和容易普及的特点，非常适合于作为随访检测项目。

血栓事件复发与血栓危险因素及过早停止抗凝治疗有关[6]。首先，作为血栓性疾病患者，往往存在不可纠正的遗传性血栓倾向。对于CVT患者而言，常见的遗传性血栓倾向包括抗凝血酶缺乏、蛋白C或蛋白S缺乏症和纯合子因子V Leiden基因突变[1]。不同的遗传缺陷可能伴有不同的复发风险。一项研究试图通过确定家族队列中哪些遗传性血栓倾向导致复发性静脉血栓栓塞事件的发生率较高，以此对血栓形成的风险进行分层[7]。该研究纳入了2，479例静脉血栓栓塞患者中，累积复发率最高的遗传性血栓形成倾向是抗凝血酶、蛋白C或蛋白S缺乏症，这类患者总的血栓事件复发率在2年为19%，5年为40%，10年为55%。而因子V Leiden杂合子、凝血酶原G20210A杂合子或因子VIII升高引起的遗传性血栓倾向累积复发率确定为2年7%，5年11%，10年25%。其次，停止抗凝治疗也可能导致复发。在一项研究中，研究人员评估了首次诊断为CVT的患者在停止抗凝治疗后血栓事件的复发风险。该项研究共纳入145名患者，结果发现具有严重血栓倾向的患者再发血栓事件的风险是没有血栓形成倾向患者的4倍，相比之下，具有轻度血栓倾向的患者再发血栓事件的风险与没有血栓倾向的患者相当[6]。我们的数据中，停止口服抗凝药物的比例高达60%，除提示患者依从性普遍不高外，同样支持过早停止抗凝治疗会增加CVT复发。

值得注意的是，在急性期存活的患者中，尽管70%-80%可以恢复没有功能残疾，但慢性症状很常见如头痛和疲劳[2，8]。与此一致，我们研究中也有2例患者在初次CVT后遗留有头痛症状。重要的是，这2例复发的CVT患者除原有头痛加剧外，伴有D-二聚体水平增高。对于遗留头痛症状的患者，由于头痛本身存在一定的波动性，加之头痛难以量化的特征，可能很难单纯从头痛症状变化识别出再次复发的患者，而D-二聚体简便易行，结果可靠，因此对于患者头痛加剧的患者D-二聚体检测有助鉴别是否为CVT复发或者原有症状的波动。本研究中最终通过影像学明确诊断CVT复发的患者中，有9例出现D-二聚体水平升高，仅有1例阴性，特异性达90%。

结 论

新发头痛症状或原有头痛症状加剧是CVT复发最常见的症状。除遗传性血栓倾向外，过早停止口服抗凝药可能是最常见的危险因素。D-二聚体水平升高在诊断复发性CVT同样具有较高的敏感性和特异性，加之D-二聚体检测简便、易行，因此适合于作为CVT患者随访的常规检测指标。