阿托伐他汀对冠状动脉慢血流患者心率恢复的影响

刘启云，李江华，罗林杰，刘华东，董少红

(暨南大学第二临床医学院/深圳市人民医院心内科，广东 深圳 518020)

冠状动脉慢血流现象(CSFP)可以引起心肌缺血、急性冠状动脉综合征甚至急性心肌梗死的发生，其发生机制尚不明确，目前认为与冠状动脉微血管异常和内皮功能障碍有关，自主神经活性的改变也可能是慢血流的发生机制之一。运动实验后心率恢复(heart rate recovery,HRR)可以反映心脏迷走神经活性。他汀可以改善冠心病患者微血管内皮细胞功能及心肌的微循环。本研究通过分析冠状动脉慢血流患者的心率恢复，探讨冠状动脉血流缓慢患者心率恢复的改变以及阿托伐他汀对这类患者心率恢复的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料：收集2016年3月～2017年10月间在我院诊断为冠状动脉慢血流的患者56例，均行冠状动脉造影检查证实冠状动脉管腔正常，并且以校正的TIMI 血流分级(corect TIMI fram count，CTFC)方法评价冠状动脉血流速度，即任何一支或数支冠状动脉其血流CTFC≥27帧。将患者随机分为常规治疗组16例和阿托伐他汀组40例，另选年龄、性别匹配的15例冠脉造影正常且运动实验阴性的体检者为对照组。入选对象在年龄、心率、血压、血脂上比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有研究对象均排除：冠脉痉挛、冠脉扩张、瓣膜性心脏病、心房颤动或房性心律过多、植入心脏装置；长期服用β受体阻滞剂及结缔组织病患者。造影前24 h内及随访期间停用硝酸酯及钙拮抗剂类药物。

1.2方法

1.2.1观察方法：对照组未予治疗，只接受随访；常规治疗组继续服用不含他汀的药物；阿托伐他汀组在原药物治疗基础上，加服阿托伐他汀20 mg，每晚一次，至少服用12周后接受随访。所有受试对象均常规检测血脂、血糖、记录吸烟史和血压情况，于试验开始与结束时分别行心电图运动负荷试验。

1.2.2冠状动脉造影及CTFC测定方法：冠状动脉造影采用美国9600型移动C 型臂数字减影血管造影机，采用Judkin方法，多体位投照，以15帧/s的速度摄影。因前降支相对较长，采用Gibson等的方法，左前降支的帧数÷1.7=CTFC。计数时前降支和回旋支选取右前斜30°，右冠状动脉取左前斜50°。CTFC为第一帧和最末帧之间的帧数：第一帧的标记：造影剂完全或近乎完全充盈冠状动脉起始部并接触到血管壁的两侧，能见到造影剂开始前向运动；最末帧的标记：造影剂进入到远端分支血管并使特定的解剖标志显影。在冠脉造影时，某支血管的CTFC帧数超出正常值的两倍标准差，即CTFC≥27帧，可判定该支血管存在CSFP。

1.2.3心电图运动负荷试验：活动平板采用美国GE公司CASE T2100运动测试系统，同步12导联心电图记录，按Bnrce修改的分级方案进行次极量运动试验。所有病例检查前均行12导联卧位心电图检查，测血压、心率。运动量按阶段递增，每阶段运动3 min，试验中连续进行心电图监测，运动终止即刻、2、4、6、8 min后各描记心电图一次，记录运动峰值心率及运动后至少3 min内的心率。心率恢复定义：运动试验结束后，患者立即休息，取坐位，分别记录运动停止后1、2、3 min时心率，计算与运动中峰值心率的绝对差值(HRR1、HRR2、HRR3)即为运动后各时段心率恢复值[1]；心率储备=运动峰值心率-静息心率；预测心率储备=220-年龄-静息心率[2]；同时以HRR1%=HRR1/峰值心率×100%计算运动后心率恢复的校正值[3]。

2 结果

2.1冠脉造影检查结果：三组研究对象血脂情况见表1。慢血流组入选56例对象中，存在慢血流的冠脉分布情况为：右冠脉30例，前降支48例，回旋支19例，其中1支冠状动脉出现慢血流的占24例，有2支冠状动脉出现慢血流占23例，3 支冠状动脉均出现慢血流有9例。三组研究对象各支冠脉CTFC情况比较见表2。

项目对照组(n=15)常规治疗组(n=16) 治疗前 治疗后 阿托伐他汀组(n=40) 治疗前 治疗后 TC(mmol/L)5.11±1.094.98±1.104.83±1.12②5.08±1.063.78±0.67①②③TG(mmol/L)2.09±0.452.11±0.552.06±0.63②1.96±0.311.47±0.4①②③LDL(mmol/L)2.83±0.942.74±1.052.67±0.92②2.79±0.872.0±0.82①②③

注：TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；LDL：低密度脂蛋白胆固醇；与正常对照组比较，①P<0.01；与治疗前比较，②P<0.01；与常规治疗后比较,③P<0.01

组别CTCF 左前降支 左回旋支 右冠 平均CTCF对照组19.76±5.41①19.49±3.7417.63±3.6218.96±3.47常规治疗组40.76±11.35①28.74±14.64①35.51±12.38①35.01±14.23①阿托伐他汀组41.37±10.24①27.26±14.64①35.92±13.63①34.85±13.36①

注：与对照组比较，①P<0.01

项目对照组(n=15)常规治疗组(n=16) 治疗前 治疗后 阿托伐他汀组(n=40) 治疗前 治疗后 静息心率(次/min)79.64±10.3280.16±11.0479.04±12.2478.25±10.4277.43±12.15峰值心率(次/min)133.24±8.61134.73±11.61130.62±12.63133.62±8.81135.72±9.26预测心率储备86.32±11.5585.25±12.6386.38±12.5787.38±12.9388.38±12.93心率储备53.58±12.3154.24±12.7951.44±12.2955.37±12.3958.25±12.39③HRR1(次/min)23.62±4.7315.93±5.38①16.79±4.74①16.06±6.32①21.69±5.31②③HRR2(次/min)40.63±8.4733.61±10.62①34.82±9.73①34.21±10.72①40.81±9.64②③HRR3(次/min)45.65±8.5846.35±10.3644.93±10.7046.23±9.3746.38±9.72HRR1(%)17.63±3.7612.65±3.28①12.77±4.32①12.49±3.28①15.98±4.38②③HRR2(%)30.54±6.3124.89±8.06①26.65±7.37①25.60±8.06①30.06±8.06②③HRR3(%)34.32±6.8634.32±7.5434.39±8.2534.59±8.3734.42±7.72METs8.93±1.226.14±1.45①6.68±1.34①6.63±1.62①8.68±1.73②③

注：与正常对照组比较，①P<0.01；与治疗前比较，②P<0.01;与常规治疗后比较,③P<0.01

2.2各组治疗前后运动实验结果的变化：①治疗前常规治疗组和阿托伐他汀组间前2 min的心率恢复值、心率恢复的校正值及METs差异无统计学意义(P>0.05)，但与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.01)。②治疗8周后，阿托伐他汀组前2 min心率恢复值、心率恢复的校正值及METs改善，较治疗前及常规药物治疗后差异有统计学意义(P<0.01)。常规治疗组治疗后上述指标差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

3 讨论

1972年Tambe等初次提出冠状动脉慢血流现象，它是指除外严重的冠状动脉狭窄、气体栓塞、溶栓治疗后、冠状动脉成形术、冠脉夹层、血栓或痉挛等原因，经冠脉造影发现心外膜冠状动脉未见明显病变，而远端血流灌注延迟[4]。近来随着冠状动脉造影的普及和对冠状动脉储备能力的不断探讨，这种现象逐渐引起人们的重视，但其确切的发病机制尚不明确，目前普遍认为与冠状动脉微循环功能障碍有关[5]。内皮血管舒张异常可能是微血管功能障碍的原因，而心脏自主神经活性改变是导致内皮功能障碍的发生机制之一。在血管无明显狭窄时，冠状动脉血流的调节主要靠冠状动脉小动脉的紧张度。Beltrame等研究显示，慢血流患者静息时冠状动脉阻力血管紧张度增加[6]。冠状动脉血管紧张度主要由自主神经系统控制[7]，迷走神经兴奋或乙酰胆碱增加可以改善冠脉的血流，交感神经兴奋并释放儿茶酚胺，可以引起血管的适度收缩。自主神经功能受损时迷走张力减低，交感活性占优势，因此慢血流患者可能存在心脏自主神经活性失衡导致的冠状动脉血管紧张度及阻力增加。同时，研究发现慢血流患者肾上腺素和去甲肾上腺素水平较正常人显著升高，可使冠脉微血管张力增加、灌注压升高，导致CSFP，表明肾上腺素能神经高活性与慢血流的发生有关[8]。此外，Tony H等证实慢血流患者存在内皮功能受损，Kim DJ等研究发现，HRR降低患者存在肱动脉血流介导的血管舒张功能受损[9]，提示血管内皮细胞的功能受自主神经活性异常的影响[10]。本研究证实，慢血流患者HRR较正常人减低，表现为运动后早期迷走神经张力减低明显，提示慢血流患者存在心脏自主神经功能的异常，这可能是慢血流的发生机制之一。

心率常被作为衡量心脏自主神经功能的指标，运动后心率恢复是反应迷走神经活性的标志[11]，HRR减低是全因死亡的强有力预测因子[12]，是预测心源性猝死和恶性心律失常中的指标。正常状态下前3 min HRR中位数为30次/min，HRR1≤18次/min时为异常。运动后的HRR受迷走神经活性增强和交感神经活性减弱时的相互作用，尤其是运动后30 s内的心率恢复情况特有的反映迷走神经活性，运动后2 min交感活性也参与了对HRR的影响，因此迷走神经活性的恢复是决定运动后初期HRR的主要因素，迷走神经活性的异常是引起运动负荷试验后早期HRR异常的机制[13]。目前认为，运动负荷实验后第1分钟时HRR降低，反映迷走神经活性的减弱，并且是独立于心肌缺血等因素之外的全因死亡强预测因子。本研究发现，与正常对照组相比，慢血流患者在运动后前2 min时HRR较正常人显著减低；通过心率储备校正后的HRR相对值(HRR1% 、HRR2%)也有显著减低，与常规药物治疗后相比，阿托伐他汀组心率恢复明显改善。

他汀类药物作为具有多向性效应的调脂药[14]，一方面能有效降脂，另一方面还具有抗炎与免疫调节作用。阿托伐他汀是3羟基-3甲基戊二酰辅酶A还原酶选择性抑制剂，在降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的同时，还可以减轻血管炎性反应，并可以通过阻止氧化型低密度脂蛋白胆固醇对一氧化氮合酶的下调，促进NO的释放来改善血管内皮功能[15]，改善冠状动脉血流储备和微血管的反应性[15]。血管内超声显示短期阿托伐他汀治疗在调脂时可以有效改善慢血流患者冠状动脉血流储备[16]。本研究结果显示，与常规治疗后相比，阿托伐他汀治疗2个月后心率恢复明显改善。分析可能为他汀改善小血管内皮功能，改善神经传导系统的血供同时，其抗炎作用减轻炎症对神经传导系统的损伤，因此，慢血流患者给予他汀类药物治疗，改善血管内皮功能，减轻血管炎性反应，对慢血流合并自主神经功能异常的防治可能具有重要的临床意义。