脾虚、血瘀及痰饮与乏氧肿瘤微环境研究进展

张思奇 胡凯文 周天

摘要：乏氧状态是恶性肿瘤微环境最重要的特征之一，其程度与肿瘤的发展及预后密切相关。乏氧状态可促进肿瘤微环境中血管新生，导致能量代谢改变及耐药发生。近年研究表明，中医药能在某些环节干预乏氧肿瘤微环境的发生及发展，从而对肿瘤产生抑制作用。本文从脾虚、血瘀及痰饮方面，对乏氧肿瘤微环境发生、发展的中医病因、病机及中药干预的近年研究进行综述，为肿瘤临床干预及新药研發提供参考。

关键词：肿瘤；乏氧微环境；病因病机；中药；新药研发；综述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.07.033

中图分类号：R273 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2018）07-0126-04

Abstract： Hypoxia is one of the most important characteristics of malignant tumor microenvironment， and its degree is closely related to the development and prognosis of the tumor. Hypoxia promotes neovascularization in tumor microenvironment， which leads to changes of energy metabolism and the formation of drug tolerance in tumor. Studies in recent years have shown that TCM can interfere with the occurrence and development of hypoxia tumor microenvironment in certain aspects， thus inhibiting tumor growth. This article summarized recent studies on the etiology， pathogenesis， and TCM intervention for the occurrence and development of hypoxia tumor microenvironment in terms of spleen deficiency， blood stasis， and phlegm retention， and provided a reference for clinical intervention of tumors and research and development of new drugs.

Keywords： tumor； hypoxia microenvironment； etiology and pathogenesis； TCM； research and development of new drugs； review

恶性肿瘤微环境中的乏氧状态与肿瘤的预后关系密切，乏氧状态能促进肿瘤的发展及转移，进而加重肿瘤的恶性程度[1]，改善肿瘤微环境的乏氧状态对于控制肿瘤的进展意义重大。乏氧肿瘤微环境中缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）等可能成为靶向治疗的切入点，在靶向控制肿瘤方面发挥巨大的价值[2]。

脾虚、痰饮、血瘀与恶性肿瘤乏氧微环境的形成及其进展关系密切，对肿瘤患者的预后能够产生一定的影响。相关中药单品、提取物及组方用药等研究也在逐步开展。本文从脾虚、血瘀、痰饮这三类中医病因病机及其相关的中药研究进展角度分别进行探讨，为药物研发及靶向控制肿瘤乏氧微环境相关研究提供思路。

1 脾虚

1.1 脾虚与乏氧肿瘤微环境

中医学认为，脾为后天之本、气血生化之源，脾之精气上输于肺，输布全身。脾之精气与肺之清气一起随着循环输布全身，因此在精气流通过程中，氧气作为肺之清气的一部分，与之密切相关。以脾虚症候群为主的患者多对糖类有较高的需求，因为脾虚证的存在阻碍了癌细胞的氧气及养分供应，进一步加重了乏氧状态[3]。河图数理学说认为，脾虚为肿瘤发病之本[4]，而脾虚导致的乏氧状态能进一步促进肿瘤的进展。现代研究表明，肿瘤细胞主要通过有氧糖酵解获取能量，线粒体是有氧糖酵解的主要作用场所，而脾虚与线粒体的功能互相关联，因此，脾虚能在一定程度上影响肿瘤细胞的能量来源[5]。脾胃虚弱是慢性萎缩性胃炎癌前病变（PLGC）的病因病理学基础[6]，PLGC患者体内病变局部线粒体数目减少，乏氧表现较突出[7]，提示脾虚导致的乏氧状态与胃癌前病变密切相关。结直肠癌的发生发展也与脾虚导致的能量代谢障碍进一步促进上皮细胞-间充质转化（EMT）的发生有关联[8]。

1.2 健脾益气中药与乏氧肿瘤微环境

脾虚证与恶性肿瘤患者的预后息息相关，恶性肿瘤患者常出现恶液质，其主要特点为体内蛋白质等营养物质急剧减少，表现为肌肉瘦削、形如枯骨，提示预后不良。中医学认为“脾主肌肉，实四肢”，因此在恶性肿瘤治疗方面，健脾常为贯穿始终的策略。

芒柄花素、芒柄花苷、黄芪多糖等为黄芪主要活性成分。现代药理研究表明，黄芪多糖可通过清除活性氧自由基保护线粒体功能，从而改善能量代谢过程[9]。梁丽娟等[10]发现，芒柄花素在浓度中等时能促进缺氧诱导因子-1（HIF-1）的表达，而芒柄花苷在高浓度时能抑制其表达，低浓度时促进表达，在中药提纯及新药研发时可参考。研究表明，人参皂苷Rg3抑制肺癌血管生成的作用是通过降低相关血管生成因子如HIF-1α、基质金属蛋白酶-9、血管内皮生长因子（VEGF）等的表达实现的，与直接抑制肿瘤组织增殖或直接杀伤癌细胞没有明显相关性[11]。裸鼠分化型甲状腺癌的研究表明，黄芪注射液能明显抑制HIF-1α的表达，降低甲状腺癌微淋巴管密度，提示黄芪注射液可能对甲状腺癌淋巴管的生成及淋巴道转移有一定的抑制作用[12]。相关研究表明，加味四君子汤对肺癌Lewis小鼠组织的HIF-1α及CXC型趋化因子受体4基因的表达有影响，且能抑制肺癌的发展[13]。在中药联合应用及联合放疗、化疗等治疗方面，黄芪与莪术配伍可抑制人肝癌裸鼠原位移植瘤的发展，该抑制作用与黄芪剂量呈正相关，其机制可能是抑制HIF-1α及VEGF的表达，且联合顺铂时效果更显著[14]。罗爱华等[15]研究参苓白术散对宫颈癌同步放化疗后的各种影响时发现，相同条件下，参苓白术散对于降低放射性肠炎的发生率、减轻放化疗不良反应、减轻贫血状态及改善组织乏氧状态等均有一定意义。

2 血瘀

2.1 血瘀与乏氧肿瘤微环境

《肾虚血瘀论》曰：“久病则瘀，瘀者血瘀也……脏腑虚弱，气血运行无力，则瘀滞丛生，瘀滞成则怪病生。”血瘀既是一种病理状态，又是一种病理产物，贯穿于肿瘤发生发展的整个过程，与现代医学血液高凝状态类似。研究表明，血瘀是导致肿瘤发生发展及转移复发的重要病因[16]。血瘀证引起的肿瘤乏氧状态的形成与相关缺氧诱导因子及相关缺氧蛋白有关。沈维干等[17]认为恶性肿瘤血瘀证的肿瘤转移与组织中HIF-1α的表达增高有相关性。在PLGC的发生过程中，脾虚血瘀是其发病的关键病机[18]。晚期胃肠道肿瘤血瘀证的形成与外周血相关缺氧蛋白VEGF、骨桥蛋白、碳酸酐酶Ⅸ等有关联，且血瘀证越重，相关蛋白表达水平越高[19]。

2.2 活血化瘀中药干预乏氧肿瘤微环境

活血化瘀类中药可通过改善组织瘀血状态、纠正微循环障碍来减轻细胞的乏氧状态，进而抑制肿瘤的转移[20]。

水蛭抗肿瘤的机制主要有改善肿瘤乏氧微环境、降低肿瘤新生血管的生成、降低HIF-1α蛋白水平及mRNA的表达，并能降低HIF-1α介导的靶基因的表达水平[21]。研究表明，大株红景天注射液辅助化疗治疗晚期非小细胞肺癌能减轻组织乏氧状态，改善血管内皮的功能，对于缩小病灶及控制转移有一定的临床意义[22]。丹参及其有效成分能同时干预肿瘤组织和普通组织的乏氧-血管生成-细胞增殖-乏氧这个恶性循环过程，减小HIF-1α累积的缺血组织的范围，广泛应用于肿瘤及相关缺血性疾病[23]。新型复合物乙酰丹参酮ⅡA能明显增加活性氧的生成，诱导Bax蛋白活化，加速癌细胞的凋亡，在体内外均能发挥抗肿瘤作用[24]。丹参素抑制非小细胞肺癌的发展主要是通过改变肿瘤乏氧晚期阶段胞内氧化还原状态及相关转录因子的表达来实现的[25]。邓伟等[26]研究发现，三七能抑制肝细胞癌血管生成及肝细胞癌的进展，其主要机制可能是抑制了组织中血管生成素-2（Ang-2）、血管生成素-2受体（Tie-2）、HIF-1α及VEGF的表达。大鼠WALKER256癌肝转移的研究表明，三七联合黄芪对组织中Ang-2、Tie-2、HIF-1α、VEGF的表达抑制作用更明显[27]，可为临床上中药联合应用提供相关研究思路。红花能改善机体对乏氧的耐受能力[28]，红花黄色素A可以抑制HIF-1α蛋白及VEGF的表达，并能降低激酶插入区受体蛋白磷酸化的程度及相关基因的表达，从而抑制乏氧状态下肿瘤组织中新生血管的生成[29]，紅花多糖可明显提高H22荷瘤小鼠免疫功能，消除自由基减轻活性氧引起的组织损伤等，从而发挥抗肿瘤作用[30]。川芎主要成分川芎嗪可抑制乳腺癌MDA-MB-435S细胞的转移，其机制可能与抑制HIF-1α及HIF-1α介导的肿瘤转移有关蛋白的表达水平有关[31]。张长洪等[32]研究发现，川芎嗪联合顺铂可降低HIF-1α的表达水平，二者表现为协同抑制Lewis肺腺癌小鼠瘤组织生长的作用。不同剂量的川芎对肿瘤乏氧状态的影响不同，研究表明，低剂量川芎对PG-BE1肝细胞样细胞具有杀伤作用，能在蛋白水平上降低ABCG2的表达，并在mRNA及蛋白水平上控制HIF-1α的表达水平，因此能在一定程度上改善肿瘤微环境的乏氧状态[33]。

3 痰饮

3.1 痰饮与乏氧肿瘤微环境

痰饮与疾病的发生发展互为因果，痰饮是疾病发展过程中的病理产物，同时又加重了疾病的发展，且加大了临床治疗的难度。历代医家认为痰浊内阻与疾病发生发展有着必然的联系，“百病皆由痰作祟”，李时珍《濒湖脉学》有“痰生百病食生灾”，朱丹溪提出“怪病多痰”，均认为痰饮在疾病发生发展过程中起着重要的作用。魏品康等提出了胃癌痰污染的学说，将胃癌从痰论治理论体系里的痰结分成痰核、痰络、痰浊3部分进行讲述，并提出把消痰散结作为胃癌中医治疗的根本方法[34-35]。研究表明，消痰散结方联合化疗药使用对于肿瘤的控制有协同作用[36]。徐晶钰等[37]认为胃癌的乏氧微环境属于“痰污染”范畴，提出清化“痰污染”可以逆转EMT的发展过程，从而抑制胃癌的侵袭及转移。

3.2 化痰散结中药与乏氧肿瘤微环境

孙玲玲等[38]研究发现，益气除痰方可抑制肺癌大鼠乏氧诱导的EMT过程，与肺癌的转移关系密切。研究表明，生半夏及南星水提物可通过降低HIF-1α的表达抑制人胃癌细胞BGC823的侵袭扩增[39]。

4 展望

综上，脾虚、血瘀、痰饮与恶性肿瘤乏氧微环境的发生、发展及预后密切相关。脾虚导致的乏氧状态与胃癌前病变及结直肠癌等的发生发展关系密切；血瘀证的程度与乏氧程度有相关性，控制血瘀证形成的相关因子的表达能改善乏氧状态；清化“痰污染”等淤积状态能在一定程度上控制肿瘤的侵袭与转移。因此对癌前病变患者及已确诊的肿瘤患者均可配伍应用健脾益气、活血化瘀、化痰散结类中药，通过改善肿瘤微环境中的乏氧状态，从而控制肿瘤的进展。黄芪、丹参、红花、半夏等均能通过抑制HIF-1α的表达改善乏氧状态；人参皂苷Rg3、红花黄色素A、三七等能在一定程度上降低VEGF的表达，控制乏氧肿瘤微环境的发展；新型复合物乙酰丹参酮ⅡA可通过增加活性氧的生成、诱导Bax蛋白活化等途径控制肿瘤组织乏氧程度。可基于这3类中药对相关缺氧诱导因子、缺氧相关蛋白、VEGF及EMT等的影响广泛开展中药基础研究，为新药研发及靶向治疗提供新思路。

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