消痰通络凝胶联合甲钴胺片治疗化疗诱导性周围神经病变临床研究

徐晶钰 张璇 王晓炜 秦志丰 唐继贵 陆烨 魏品康

摘要：目的 观察消痰通络凝胶联合甲钴胺片对化疗诱导性周围神经病变（CIPN）的临床疗效。方法 采用随机数字表法将67例CIPN患者随机分为治疗组36例及对照组31例。2组均予甲钴胺片，每次0.5 mg，每日3次，口服。治疗组同时予消痰通络凝胶，对照组予安慰剂凝胶，1 mL/cm2，每日9：00、21：00涂于患者感觉障碍部位，直径大于患处皮肤1 cm。2组均14 d为1个疗程，连续治疗2个疗程。观察2组患者周围神经毒性分级、中医症状积分、周围神经传导速度情况。结果 治疗14、28 d，治疗组周围神经毒性症状疗效总有效率分别为75.00%、91.67%，对照组分别为38.71%、67.74%，治疗组明显优于对照组（P=0.002，P=0.005）。治疗14、28 d，治疗组中医疗效总有效率分别为75.00%、94.44%，对照组分别为45.16%、64.52%，治疗组明显优于对照组（P=0.018，P=0.005）。与本组治疗前比较，2组治疗14、28 d中医症状积分明显降低（P<0.01）；2组治疗后同一时点比较，治疗组中医症状积分明显低于对照组（P<0.01）。与本组治疗前比较，2组治疗14、28 d腓神经、正中神经的感觉神经和运动神经传导速度明显增强（P<0.01）；2组治疗后同一时点比较，治疗组腓神经、正中神经的感觉神经和运动神经传导速度明显优于对照组（P<0.05，P<0.01）。结论 消痰通络凝胶联合甲钴胺片可有效改善CIPN患者周围神经毒性症状，改善中医症状，提高周围神经传导速度。

关键词：消痰通络凝胶；化疗诱导性周围神经病变；周围神经毒性

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.07.004

中图分类号：R277.75 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2018）07-0011-05

化疗药物如铂类、卡培他滨等均可直接损伤周围神经，导致化疗诱导性周围神经病变（chemotherapy- induced peripheral neuropathy，CIPN）[1]，表现为肢体疼痛、麻木、发凉等感觉异常，严重者甚至影响化疗进行[2]。其毒性程度与药物累积剂量有关，停药后症状仍可持续，严重影响患者的生活质量[3]。化疗药物易造成胃肠道不适，在一定程度上限制了口服中药的应用。近年来我科从痰论治肿瘤，认为CIPN的发生为痰邪阻络[4]，并根据肿瘤痰证理论研制消痰通络凝胶。本研究采用消痰通络凝胶联合甲钴胺片治疗CIPN患者，观察其临床疗效及对周围神经的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年10月-2017年6月本院门诊及住院患者67例，采用随机数字表法分为治疗组36例和对照组31例。2组患者年龄、病程、性别、肿瘤类型、周围神经毒性分级比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。本研究经本院伦理委员会审查批准。

1.2 西医诊断标准

参照《神经病学·神经系统中毒及代谢性疾病》[5]制定CIPN诊断标准。肢端感觉异常，刺痛、无力、麻木、腱反射减退，神经传导速度减慢，停药后多可恢复，但也可长期存在。

参照美国国立癌症研究所通用毒性标准（NCI-CTCAE v3.0）[6]进行周围神经毒性分级。0级：无症状；Ⅰ级：腱反射消失或感觉麻木包括针刺感，但不影响功能；Ⅱ级：感觉缺失或感觉麻木包括针刺感，影响功能但不影响日常生活活动；Ⅲ级：感觉缺失或感觉麻木包括针刺感，影响日常生活活动；Ⅳ级：长期感觉缺失，影响功能。

1.3 纳入标准

①经病理或细胞学确诊的恶性肿瘤患者；②化疗后出现周围神经感觉障碍；③卡氏评分（KPS）≥60分，预计生存期3个月以上；④语言表达能力正常，对自身疼痛及一般状况有判断能力；⑤患者对治疗方案知情，并签署知情同意书。

1.4 排除标准

①合并神经系统疾病；②严重心、肝、肾等功能不全；③脑转移或肢体转移出现神经压迫症状；④电解质紊乱及其他系统性疾病致神经系统病变；⑤中毒、感染、放疗等引起周围神经病变及正在接受可能引起神经毒性的其他药物治疗；⑥皮肤过敏。

1.5 治疗方法

2组均予甲钴胺片[卫材（中国）药业有限公司，5 mg/片，批号1406062]，每次0.5 mg，每日3次，口服。

治疗组并予消痰通络凝胶（本院制剂室制备）。制备方法：制南星、制半夏、全蝎、山慈菇、威灵仙、桂枝、红花、炙甘草，按5∶5∶2∶5∶5∶5∶3∶2比例调配，加8倍量水，提取2次，每次1.5 h，合并提取液，浓缩，喷雾干燥，得提取物。取适量蒸馏水，高速搅拌下将卡波姆940粉末撒入，继续搅拌至粉末完全分散到溶媒，低速搅拌下加入三乙醇胺成凝胶基质。将尼泊金乙酯溶于适量蒸馏水，放至室温备用。将中药提取物溶于蒸馏水中，搅拌下将此溶液加入凝胶基质中，加入尼泊金乙酯溶液，加水至全量，搅匀即得。取1 mL/cm2，于患者感觉障碍部位局部涂擦，直径大于患处皮肤1 cm，每日9：00、21：00使用2次，14 d为1个疗程，共2个疗程。

对照组予安慰剂凝胶（成分为凝胶基质加色素，不含中药），颜色、质地、制备方法、疗程同治疗组。

1.6 观察指标

1.6.1 中醫症状积分

于治疗前及治疗14、28 d进行中医症状积分评定。参照文献[7]，对CIPN局部主要症状肢体麻木、疼痛、四肢冷感进行评分。按症状无、轻、中、重，分别计0、2、4、6分。各项得分之和为中医症状积分。

1.6.2 周围神经传导速度

采用肌电图诱发电位仪（上海海神医疗电子仪器有限公司，型号NDI-092），严格按照仪器说明书操作。以皮肤表面电极记录神经传导动作电位，测量时肢体均保持仰卧位。分别在治疗前及治疗14、28 d检测正中神经和腓总神经的感觉神经传导速度（SNCV）及运动神经传导速度（MNCV）。

1.7 療效标准

1.7.1 周围神经毒性症状疗效

参照文献[8]制定周围神经毒性症状疗效判定标准。治愈：周围神经毒性降为0级；显效：治疗后较治疗前下降2级或以上；有效：治疗后较治疗前下降1级；无效：周围神经毒性未减轻或加重。总有效率（%）=（治愈例数+显效例数+有效例数）÷总例数×100%。

1.7.2 中医疗效

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[9]制定。临床痊愈：临床症状、体征消失或基本消失，积分减少率≥90%；显效：临床症状、体征消失明显改善，70%≤积分减少率<90%；有效：临床症状、体征均有好转，30%≤积分减少率<70%；无效：临床症状、体征消失均无明显改善，甚或加重，积分减少率<30%。积分减分率（%）=（治疗前积分-治疗后积分）÷治疗前积分×100%。总有效率（%）=（临床痊愈例数+显效例数+有效例数）÷总例数×100%。

1.8 统计学方法

采用SPSS17.0统计软件进行分析。计量资料以

—x±s表示，采用t检验；计数资料采用卡方检验，等级资料采用秩和检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗不同时点周围神经毒性症状疗效比较

治疗14、28 d，治疗组总有效率分别为75.00%、91.67%，对照组分别为38.71%、67.74%。2组治疗后同一时点比较，治疗组明显优于对照组（P=0.002，P=0.005），见表2。

2.2 2组治疗不同时点中医疗效比较

治疗14、28 d，治疗组总有效率分别为75.00%、94.44%，对照组分别为45.16%、64.52%。2组治疗后同一时点比较，治疗组明显优于对照组（P=0.018，P=0.005）。见表3。

2.3 2组治疗不同时点中医症状积分比较

与本组治疗前比较，2组治疗后14、28 d中医症状积分明显降低（P<0.01）；2组治疗后同一时点比较，治疗组明显低于对照组（P<0.01）。见表4。

2.4 2组治疗不同时点神经传导速度比较

与本组治疗前比较，2组治疗14、28 d时正中神经、腓总神经SNCV、MNCV与治疗前比较差异有统计学意义（均P=0.000）。治疗14 d，正中神经、腓总神经SNCV 2组比较差异有统计学意义（P=0.005，P=0.015），正中神经、腓总神经MNCV 2组比较差异有统计学意义（均P=0.000）。治疗28 d，正中神经、腓总神经SNCV 2组比较差异有统计学意义（均P=0.000），正中神经、腓总神经MNCV 2组比较差异有统计学意义（P=0.044，P=0.001）。见表5。

3 讨论

CIPN所致手足麻木、疼痛、发凉等症状属中医学“不仁”“痹证”等范畴。由于发病机制复杂，目前西医治疗尚无特效药物，急性期通常采用激素或对症处理，慢性期常采用营养神经治疗，但大多数患者症状仍难以缓解[10]。研究表明，中医在预防CIPN发生、延缓进展、改善症状等方面具有一定疗效，但目前多采用手足泡洗，尚无成熟的外用膏剂[11]。

痰证理论认为，痰之为物，流动不测，故其为害，周身内外皆到，五脏六腑皆有；痰来去无定，聚散无常，五脏六腑莫不为患。说明“痰”可流窜全身，停聚于脉络之间[12]。肿瘤患者正气耗损，化疗药物又易戕伤脾胃，脾失运化，胃失和降，则水液停滞，痰浊中阻，痰瘀交结，痹阻经络，使气血津液不得通达，筋脉肌肉失于濡养，导致不通则痛、麻木不仁、屈伸不利等。故其病邪为“痰湿”，病位在“脉络”。

笔者根据中医“异病同治、内病外治”的理论，结合患者的依从性及药物起效时间，外用消痰通络凝胶治疗CIPN。研究表明，局部外用药物更易使药效直达病所，起效迅速[13]。与肿瘤患者基础治疗药物相互作用小[14]，避免口服汤剂加重患者胃肠反应，接受度高，依从性好[15]。既体现了局部用药特色，又兼顾整体病机，安全有效。本研究采用凝胶制剂，对传统的外洗方进行改良，便于使用。

消痰通络凝胶中制南星、制半夏共为君药，两者合用消痰散结，制用以减两者辛燥之力。山慈菇解毒散结消肿；全蝎搜痰剔络，通达内外，防痰邪流窜经络；威灵仙祛风除湿止痛，通行经脉，使痰有去路。上三味增强君药消痰之力，共为臣药。桂枝、红花通经活络，共为佐药，以免痰凝瘀阻。甘草为使，和中补土制湿，绝生痰之源。本研究结果显示，治疗14、28 d后，治疗组周围神经毒性症状疗效及中医疗效均优于对照组，中医症状积分改善明显优于对照组，并且可提高神经传导速度。

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