金匮肾气丸加减干预高血压病系统评价

崔晓荣 马学竹 李秋艳

摘要：目的 系统评价金匮肾气丸加减干预高血压病的临床疗效与安全性。方法 计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（重庆维普）、Cochrane Library、PubMed、Embase中金匮肾气丸加减干预高血压病临床随机对照试验文献。检索范围均从建库至2016年6月。按照Cochrane系统评价手册偏倚风险评估方法进行文献质量评价，采用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果 共纳入9篇文献，共计受试者776例。Meta分析显示：与西药常规治疗比较，采用金匮肾气丸加减总有效率更优[OR=2.67，95%CI（1.73，4.11），P<0.000 01]，其中联合用药优于单纯西药常规治疗[OR=3.27，95%CI（1.99，5.39），P<0.000 01]，而单纯采用金匮肾气丸加减与单纯西药常规治疗疗效相当[OR=1.16，95%CI（0.43，3.09），P=0.77]。结论 金匮肾气丸加减可改善高血压病患者的临床症状，联合用药可提高降压效果，安全性较好。但纳入研究文献质量偏低，尚需更多大样本、多中心、高质量的临床随机对照试验进一步验证。

关键词：金匮肾气丸；高血压；随机对照试验；系统评价；Meta分析

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.07.021

中图分类号：R2-05；R259.441 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2018）07-0087-05

Abstract： Objective To evaluate the efficacy and safety of Jinkui Shenqi Pills on hypertension through Meta-analysis and systematic review. Methods Articles about intervention of modified Jinkui Shenqi Pills in hypertensive clinical randomized controlled trials were retrieved from CNKI， Wanfang database， VIP， Cochrane Library， PubMed， and Embase. They were all searched from inception to June 2016. Cochrane system evaluation manual bias risk assessment method was used to evaluate the quality of the articles， and RevMan5.3 software was used for Meta-analysis. Results Nine articles involving 776 cases were included in the study. Meta-analysis showed that the total effective rate of modified Jinkui Shenqi Pills was better than that of conventional Western medicine treatment [OR=2.67， 95%CI （1.73， 4.11）， P<0.000 01]， and combination therapy was superior to conventional Western medicine alone [OR=3.27， 95%CI （1.99， 5.39）， P<0.000 01]. However， the efficacy of modified Jinkui Shenqi Pills alone was equivalent to the conventional Western medicine alone [OR=1.16， 95%CI （0.43， 3.09）， P=0.77）. Conclusion Modified Jinkui Shenqi Pills can improve the clinical symptoms of the patients with hypertension， and combination treatment can improve the antihypertensive effect. However， the quality of the included research literature is too low， yet more large-scale， multi-center， high-quality clinical randomized controlled trials are needed to further verify.

Keywords： Jinkui Shenqi Pills； hypertension； randomized controlled trials； systematic review； Meta-analysis

高血压病具有明显的高患病率、高病死率、高致残率，低知晓率、低治疗率、低控制率即“三高三低”态势[1]，多表现为以动脉血压持续升高为特征的进行性“心血管综合征”，常伴其他靶器官损害或临床疾病，严重消耗医疗和社会资源，需要进行综合干预。

金匮肾气丸出自《金匮要略》，具育阴助阳之效，为临床干预高血压病阴阳两虚证的常用方[2]。药理研究表明，金匮肾气丸可調节下丘脑-垂体-性腺轴中钙调蛋白基因表达，改善肾阳虚大鼠激素水平，逆转肾阳虚状态[3]。本研究采用循证医学方法，对金匮肾气丸干预高血压病临床疗效与安全性进行评价，为中医药临床干预高血压病提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（重庆维普）、Cochrane Library、PubMed、Embase中金匮肾气丸加减干预高血压病临床随机对照试验（RCT）。检索范围均从建库至2016年6月。采用主题检索与自由检索结合方式，中文检索词包括金匮肾气丸、八味肾气丸、肾气丸、桂附地黄丸、高血压、水肿，英文检索词包括jinkuishenqiwan、eight ingredient shenqi pills、shenqi pill、guifudihuang、hypertension、edema。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①在对照组治疗基础上联合金匮肾气丸或单纯金匮肾气丸治疗与常规降压药物、降压中成药比较的治疗高血压病的RCT；②研究对象为高血压病患者，性别、年龄、种族不限，基线资料完整，有明确的诊疗标准，诊疗标准级别不限；③2组病例数之比<3∶1，且单组样本量>10；④主要指标为总有效率，次要指标为治疗前后的收缩压和舒张压变化、血生化指标以及不良反应和安全性。降压疗效标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[4]中高血压病疗效标准判定，通过计算治疗后主要症状、体征积分减少率来评定疗效；⑤文献语种限定为中、英文。

排除标准：动物实验、综述类文献及试验疗程不足、原始数据不充分的文献。

1.3 资料提取

2位研究者根据纳入、排除标准初筛文献，并按预先设定的数据提取表进行资料提取，主要包括：一般贤料、研究特征（研究设计类型、研究对象、基线可比性、干预措施与对照措施）、疗效评价标准。采用NoteExpress3.2.0文献管理软件进行数据管理。

1.4 文献质量评价

按照Cochrane系統评价员手册[5]偏倚风险评估方法进行文献质量评价：①随机分配方法；②分配隐藏；③对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者采用盲法；④结果数据的完整性；⑤选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源。针对每一项研究结果，对上述6条作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相关信息或偏倚情况不确定）评价；完全满足上述质量标准，发生偏倚的可能性最小，为A级；部分满足上述质量标准，发生偏倚的可能性为中度，为B级；完全不满足上述质量标准，发生偏倚的可能性为高度，为C级。由2位评价者独立进行方法学质量评价，如遇分歧，讨论解决。

1.5 数据分析

采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行Meta分析。计数资料采用比值比（OR）及95%置信区间（CI）表示，计量资料采用加权均数差（WMD）及95%CI表示。各纳入研究结果间的异质性采用I2检验，若无统计学异质性（P>0.1，I2<50%），采用固定效应模型；反之，采用随机效应模型，并分析异质性的来源，根据结局指标的不同，进行亚组分析。潜在的发表偏倚采用倒漏斗图进行分析。疗效分析结果用森林图表示。

2 结果

2.1 检索结果

初检得到文献1584篇，经筛选，最终纳入文献9篇，筛选流程见图1。文献发表时间为1998-2016年。涉及受试者776例，其中治疗组438例、对照组338例。平均样本量为86.22例（64～120例），病程最短3个月，最长36年，疗程4～24周，详见表1。纳入文献均未报告样本量估算，文献基本特征见表1。

2篇文献[13-14]制定了严格的纳入与排除标准。4篇文献[6，9，12，14]同时采用了中西医证候诊断标准，4篇文献[7，9-10，12]仅采用西医诊断标准，1篇文献[6]仅采用中医证候纳入标准。主要涉及老年单纯收缩期高血压、高血压病合并肾病、高血压病合并心绞痛等。

治疗组为金匮肾气丸加减，其中7篇[6，13-18]文献均为在对照组治疗基础上联合金匮肾气丸，2篇文献[7，14]为金匮肾气丸加减；对照组干预措施包括：西医常规降压治疗、具有降压作用的中成药。主要结局指标包括：总有效率，治疗前后血压变化、中医症状积分变化。2篇文献[8，11]详细报道了肾功能变化，2篇文献[11-12]报道了血脂变化。仅1篇文献[10]记录有随访，但未记录随访时间。

不良反应：2篇文献[7，9]报道无不良反应，1篇文献[10]记录但未具体描述，1篇文献[13]详细记录了不良反应。

2.2 纳入文献质量评价

纳入文献均提及随机字样，但仅4篇[8-9，11-12]指出为随机数字表法，1篇文献[15]采用双盲和随机分配方案隐藏，3篇文献[8-9，11]采用了随机数字表进行随机方案的隐藏。7篇文献[6，8-9，11-14]均明确表述在年龄、性别、病程等基线资料方面具有可比性。1篇文献[10]报道了随访；2篇文献[8，12]报道了退出与脱落的病例数目及理由，仅1篇文献[9]报道了无退出和脱落病例。按照Cochrane评价标准进行文献质量分级，均属于B级。见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率

纳入文献均报道了总有效率，采用Meta分析方法对总有效率进行评价（P=0.18，I2=31%），采用固定效应模型进行合并，结果显示，金匮肾气丸可明显改善高血压病临床症状[OR=2.67，95%CI（1.73，4.11），P<0.000 01]，差异有统计学意义，见图2。

单纯西药常规治疗与金匮肾气丸联合西药常规治疗比较（P=0.21，I2=30%）采用固定效应模型进行合并，结果表明，联合用药优于单纯西药常规治疗[OR=3.27，95%CI（1.99，5.39），P<0.000 01]，差异有统计学意义，见图3；西药常规治疗与金匮肾气丸比较（P=0.46，I2=0%）采用固定效应模型合并效应量，结果表明二者疗效相当[OR=1.16，95%CI（0.43，3.09），P=0.77]。

纳入研究<10项，未对是否存在发表偏倚绘制倒漏斗图。

2.3.2 血压

8篇文献[7-14]报道了收缩压和舒张压。其中1篇文献[10]仅对治疗前血压进行了统计，故对其余7篇进行分析。

治疗前收缩压比较（P=0.74，I2=0%）采用固定效应模型合并效应量，差异无统计学意义[WMD=0.73，95%CI（-0.95，2.40），P=0.39]；治疗前舒张压比较（P=0.02，I2=60%）采用随机效应模型进行统计量合并，差异无统计学意义。

治疗后收缩压比较（P<0.000 01，I2=87%）采用随机效应模型进行统计量合并，治疗组收缩压改善更优[WMD=-5.12，95%CI（-9.90，-0.34），P=0.04]，差异有统计学意义，见图4。

治疗后舒张压比较（P<0.000 01，I2=91%）采用隨机效应模型进行统计量合并，结果表明，治疗组舒张压改善更优[WMD=-3.21，95%CI（-6.96，0.54），P=0.09]，差异有统计学意义，见图5。

2.3.3 肾功能、血脂

2篇文献[8，11]报道了肾功能。治疗前血肌酐（P=0.66，I2=0%）采用固定效应模型合并效应量，组间差异无统计学意义[WMD=-1.77，95%CI（-11.80，8.26），P=0.73]；治疗后血肌酐（P=0.06，I2=71%），采用随机效应模型合并效应量，组间差异无统计学意义[WMD=-4.22，95%CI（-13.98，5.53），P=0.40]。

2篇文献[11-12]报道了血脂变化。治疗前总胆固醇（P<0.000 01，I2=99%）采用随机效应模型合并效应量，结果表明治疗组更优[WMD=-1.40，95%CI（-1.59，-1.21），P<0.000 01]，差异有统计学意义；治疗后总胆固醇（P<0.000 01，I2=98%）采用随机效应模型合并效应量，结果表明治疗组更优[WMD=-0.95，95%CI（-1.06，-0.84），P<0.000 01]，差异有统计学意义。治疗前三酰甘油（P=0.32，I2=0%）采用固定效应模型合并效应量，组间差异无统计学意义[WMD=-0.09，95%CI（-0.23，0.05），P=0.20]；治疗后三酰甘油（P=0.08，I2=68%）采用随机效应模型合并效应量，结果表明治疗组更优[WMD=-0.52，95%CI（-0.66，-0.38），P<0.000 01]，差异有统计学意义。

3 讨论

高血压病严重危害我国居民健康，目前治疗重在预防，治疗目标为最大限度地降低心血管并发症发生与死亡的总体风险、改善患者的生存质量、降低疾病负担。中医学认为老年多虚，故治疗重视补益。本研究结果表明，在常规治疗基础上联合金匮肾气丸干预高血压病，能提高疗效、改善临床症状，可在一定程度上保护肾功能、控制血脂水平。

由于各研究均未进行样本量估算、观察时间长短不一（4～24周）、缺乏远期疗效观察，各研究方法学质量普遍偏低，根据Cochrane文献评价标准，证据质量中等，中度推荐。

所有研究均未见严重不良反应报道。2篇文献[10，12]报道无不良反应，1篇文献[16]记载2组治疗前后血常规、尿常规、肝肾功能均无明显改变，但对照组出现1例性功能明显下降，1篇文献[13]未具体描述。由于纳入研究质量不高，对中药的不良反应重视不足等，未对远期不良反应及安全性进行观察，今后应进一步积累资料，根据患者病情、病程、服药成本、金匮肾气丸与抗高血压药物的疗效与安全性等方面综合考虑，选取相应的治疗方案。

本次系统评价具有以下局限性：①9篇文献中，仅4篇报道为随机数字表法，其余研究只提及随机试验但未描述随机分配方法；1篇文献采用双盲和随机分配方案隐藏，该项试验设计为随机数字表法进行随机平行对照、自身前后对照观察；另外3篇采用了随机数字表进行随机方案的隐藏；其余试验均未采用盲法和随机方案隐藏。1篇文献报道了随访；2篇文献报道了有退出与脱落，并注明理由，但未进行意向性分析，因此所有纳入研究存在不同程度的选择、实施、测量偏倚。②7篇文献为在对照组治疗基础上联合金匮肾气丸，2篇文献为金匮肾气丸加减。不同研究使用的抗高血压药物不尽相同，疗程长短不一（4～24周），1篇文献记录有随访，但未详细记录随访时间。纳入病例包含高血压病合并肾病、老年单纯收缩期高血压、高血压病合并心绞痛等。纳入研究的各组样本数量偏小，因此有高度混杂偏倚的风险。③纳入研究均未报告样本量估算，文献样本数量偏小（平均86例），存在中度偏倚风险。④各研究纳入的高血压病患者诊断及疗效评价标准有所不同，或采用西医诊断标准，或采用中医证候标准，或同时采用中医证候、西医诊断标准，部分研究还采用自拟标准来评价疗效，存在一定的选择、测量、实施偏倚。

综上，本研究提示金匮肾气丸加减联合常规治疗可明显改善患者临床症状、提高降压疗效。但由于本研究纳入文献方法学质量偏低，今后仍需开展大样本、多中心、方法科学的RCT来评估金匮肾气丸治疗高血压病的疗效和安全性，规范诊疗措施，同时注意采用国际公认的疗效判定标准进行疗效评估，将不良反应、远期随访纳入观察，增加安慰剂对照，不仅关注降压效果，还考虑慢性并发症、多系统损害、生存质量评价，提高结论的可信度。科学设计试验并严格按照CONSORT声明报告结果，保证试验的科学性和结果的可信性，为进一步验证金匮肾气丸在高血压诊断及疗效评价提供循证支持。

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