干眼症治疗新药Lifitegrast的研究进展

陈茜 金璜 孙钊 齐宪荣 曹国颖

摘 要 目的：了解新药Lifitegrast的研究进展，为干眼症的临床药物治疗提供参考。方法：以“Lifitegrast”“干眼症”“淋巴细胞功能相关抗原1”“细胞间黏附分子1”“Dry eye disease”“LFA-1”“ICAM-1”等为关键词，在PubMed、Elsevier Science、中国知网、万方数据库等中外数据库中组合查询2007-2017年发表的相关文献，对Lifitegrast的药理机制、药动学、临床疗效及安全性研究等进行综述。结果：共检索到有效文献22篇。Lifitegrast是新型的淋巴细胞功能相关抗原1（LFA-1）拮抗药，通过阻止LFA-1与其配体细胞间黏附分子1结合，进而抑制T细胞激活，阻止免疫突触的形成和细胞因子的释放，减轻炎症反应，从而靶向治疗干眼症。药动学研究显示，Lifitegrast眼部给药能更多地分布于容易发生炎症的眼组织部位（结膜、角膜），眼组织吸收和全身消除均非常迅速，重复给药后在眼组织未见蓄积现象，且其全身性暴露可能性很低。临床研究显示，在Ⅱ期临床试验和OPUS-1试验中，Lifitegrast能改善基线症状轻度至中度患者的体征指标（如下角膜染色评分）；在OPUS-2和OPUS-3试验中，Lifitegrast能改善基线症状中度至重度患者的症状指标（如眼干燥评分、视觉模拟评分）；在SONATA试验中，Lifitegrast相关不良反应多为轻中度，且持续时间较短，尚未见该药相关的严重不良反应发生。結论：5% Lifitegrast滴眼液用于干眼症的治疗能明显改善患者的症状和体征，起效较快，且安全性良好。

关键词 Lifitegrast；干眼症；淋巴细胞功能相关抗原1；药理机制；药动学；临床疗效；安全性

中图分类号 R988.1 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2018）16-2296-05

干眼症（Dry eye disease，DED）也称为干燥性角膜结膜炎，是一种多因素引起的泪液和眼表疾病，可导致眼部不适、视觉障碍和泪膜不稳定等症状，并伴有泪膜渗透性增加和眼表炎症[1]。DED在女性和老年人群中发病率较高，可对患者生活质量造成较大影响，严重时甚至可致盲[2]。引起DED的病因较复杂，发病机制尚不明确，其中炎症是导致DED的最关键因素，而细胞凋亡、性激素水平变化等也是重要因素之一。目前DED的常规治疗方案以人工泪液润湿为主，此外还有抑制炎症和性激素疗法等方案，包括用于缓解DED症状的药物有卡波姆滴眼液/眼用凝胶、复方硫酸软骨素滴眼液、玻璃酸钠滴眼液、羧甲基纤维素钠滴眼液、人工泪液制剂、环孢素A和雄激素制剂等[3]。之前仅0.05%环孢素A眼用乳剂被美国FDA批准为DED临床治疗的处方药[4]，但该药使用后有引起灼烧感的副作用，许多患者已停止使用[5]。理想的DED治疗药物应具有以下特征：能靶向作用于炎症循环的关键环节，能改善DED患者的症状和体征，起效快速，具有良好的耐受性和长期安全性[6]。患者亟需临床提供具有上述优点的新处方药用于DED的治疗，而Lifitegrast的出现则为DED患者提供了新的选择。

5% Lifitegrast滴眼液由英国Shire公司研发（商品名：Xiidra?），于2016年7月获美国FDA批准用于治疗DED，其化学结构式见图1[7]。本课题组以“Lifitegrast”“干眼症”“淋巴细胞功能相关抗原1”“细胞间黏附分子1”“Dry eye disease”“LFA-1”“ICAM-1”等为关键词，在PubMed、Elsevier Science、中国知网、万方数据库等中外数据库中组合查询2007-2017年发表的相关文献。结果，共检索到相关文献565篇，其中有效文献22篇。基于此，笔者对Lifitegrast的药理机制、药动学、临床疗效及安全性评价等方面的研究进展作一归纳、总结，旨在为该药治疗DED的临床应用提供参考。

1 药理机制

干眼症的病因较为复杂，有研究指出，眼表和眼周的慢性炎症是DED的病理学根源，而T细胞活化在其炎症发生发展过程中起着至关重要的作用[8]。T淋巴细胞上的淋巴细胞功能相关抗原1（LFA-1）是一种存在于白细胞表面的异二聚体蛋白，属于整合素家族，而整合素是一类重要的细胞黏附分子，可以通过与细胞内的细胞骨架蛋白和信号分子结合来传递跨膜信号[9]。LFA-1的同源配体细胞间黏附分子1（ICAM-1）是一种在内皮细胞和免疫功能细胞表面均有表达的跨膜蛋白，与LFA-1相互作用后能使T细胞黏附到内皮细胞并迁移到炎症组织，从而形成免疫突触识别[10]，进而促进下游信号转导，引起炎性介质和细胞因子的释放。

Lifitegrast是四氢异喹啉衍生物，其作为T细胞拮抗药，能作用于LFA-1与ICAM-1的结合位点，阻止LFA-1与ICAM-1结合，进而抑制T细胞激活，阻止免疫突触的形成和细胞因子的释放，从而达到靶向治疗DED的目的[11]。体外研究显示，Lifitegrast可以有效抑制Jurkat T细胞黏附到ICAM-1上，其半数抑制浓度（IC50）为2.98 nmol/L[12]；同时，该药能呈浓度依赖性地抑制促炎细胞因子[如干扰素γ（IFN-γ）、白细胞介素1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等]的释放，其半数有效浓度（EC50）分别为0.001 6、0.36、0.076 μmol/L[12]。

2 药动学研究

2.1 临床前药动学研究

Rao VR等[13]对链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病模型大鼠局部给予14C标记的6.5% Lifitegrast眼用溶液（双眼，1 mg/眼），于给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、12、24、48、72 h时取大鼠血样并离心收集血浆，同时于给药后0.5、1、2、4、8、12、24、72 h时处死大鼠并收集眼组织，通过液体闪烁计数器（LSC）检测14C放射性信号以计算Lifitegrast的眼组织/血浆药物浓度。结果显示，给药后0.5 h时，Lifitegrast在所有眼组织中均达到最大浓度，各组织中药物浓度排序为：球结膜>眼睑结膜>角膜>虹膜/睫状体>巩膜>房水>玻璃体>视网膜/脉络膜>晶状体；给药后12 h时，各组织中药物浓度已低于定量下限，但在给药后24 h时还能在球结膜、眼睑结膜、角膜、房水、玻璃体和巩膜组织中检测到14C的放射信号。

在一项DED治疗药用化合物研究中，对大鼠静脉给予不同结构的四氢异喹啉衍生物（5 mg/kg）后的血药浓度测定结果显示，Lifitegrast（化合物SAR 1118）在大鼠体内的半衰期（t1/2）、血浆清除率（CL）、药-时曲线下面积（AUC）分别为0.78 h、139.2 mL/（min·kg）、705 ng·h/mL，表明其在循环系统中清除率高，在全身暴露的可能性低，具有较好的药动学特性[14]。

Murphy CJ等[12]对10只健康比格犬局部给予14C标记的1% Lifitegrast眼用溶液（双眼，3 mg/眼），分别于给药后0.5、2、8、12、24 h时处死犬并收集眼组织，通过LSC测定眼组织中的药物浓度。结果显示，给药后0.5 h时，Lifitegrast在球结膜、眼睑结膜和角膜中浓度最高，在晶状体、视神经、视网膜、巩膜、玻璃体中浓度较低；脉络膜、虹膜、睫状体、视网膜和玻璃体中的药物浓度在给药后12 h时已接近定量下限；给药24 h后，药物浓度进一步下降，但在大多数眼组织中，尤其是在球结膜和眼睑结膜中仍然可以检测到14C放射信号；而脉络膜、睫状体、视网膜和玻璃体中的药物浓度在所有时间点都低于定量下限。

通过大鼠和比格犬体内药动学研究发现，Lifitegrast眼部局部给药后在球结膜、眼睑结膜和角膜中的浓度较高且持续较久，表明Lifitegrast眼部给药后能更多地分布于容易发生炎症的角膜、结膜等部位。另外，Lifitegrast在玻璃体中检测不到或浓度很低，表明该药不会在玻璃体中蓄积。血藥浓度测定结果表明，Lifitegrast眼部局部给药后吸收入血的剂量有限，其在体内全身性暴露的可能性很低。

2.2 临床药动学研究

Lifitegrast的人血浆蛋白结合率为99%，且与给药浓度无关；其与人血清白蛋白结合率为95%～98%，与α1酸性糖蛋白的结合率为31.6%～51.1%[15]。这一结果表明，Lifitegrast与白蛋白结合较之其与α1酸性糖蛋白的结合能力更强，提示在联合用药时，可能会由于与高亲和性药物之间发生置换而引发不良反应。Lifitegrast在人体肝药酶的细胞色素P450（CYP）抑制试验中表现出较弱的抑制作用，IC50分别为3.0 μmol/L（CYP2C9）、>20 μmol/L（CYP3A4）[16]，提示其几乎无药物相互作用。

在一项随机双盲Ⅰ期临床试验中，研究者根据Lifitegrast给药剂量的不同，将28例健康受试者分为0.1%、0.3%、1%、5% Lifitegrast 4个剂量组，每组对2例受试者给予安慰剂，其余受试者给予相应浓度的Lifitegrast眼用溶液[17]。全部受试者均按3个阶段给药：第一阶段单剂量给药，qd（第1天）；第二阶段连续给药10 d，bid（第5～14天）；第三阶段连续给药10 d，tid（第18～27天）。每个阶段间隔3 d观察期，第三阶段给药完毕后观察14 d。在各给药阶段的第一天和最后一天，于给药后0.083、0.5、1、4、8、24 h时收集血浆和泪液样本，采用液质联用法测定药物浓度。血浆样本测定结果显示，Lifitegrast的血药浓度随着给药剂量和频率的增加而增加。0.1%、0.3% Lifitegrast组受试者体内血药浓度在所有时间点均低于定量下限（0.5 ng/mL）。1% Lifitegrast组受试者在第一阶段和第二阶段给药的首日均未能在血浆中检测到Lifitegrast；5% Lifitegrast组受试者血药浓度峰值（cmax）为（1.70±1.36）ng/mL，达峰时间（tmax）出现在第二阶段最后一天给药后5 min（0.083 h）以内。各剂量组受试者Lifitegrast的血浆药物半衰期均无法准确评估，因为其血药浓度达峰时间太短，一般在给药后5～13 min（0.083～0.217 h）时即达到峰值，而在1～4 h内血药浓度即迅速下降至低于定量下限。血浆样品总体药物浓度-时间曲线显示，在第二阶段和第三阶段连续给药后均未发生药物蓄积现象。泪液样本测定结果显示，Lifitegrast泪液浓度也随着给药剂量和频率的增加而增加，第二阶段和第三阶段连续给后，泪液药动学参数没有明显差异，也未发现药物在泪液中有蓄积现象；各剂量组的Lifitegrast泪液浓度峰值都达到了目标治疗浓度（约600 ng/mL），tmax均值为0.3～0.4 h，且在第1天和第27天未发生明显改变。

一项Ⅲ期临床研究测定了DED患者（43例）使用5% Lifitegrast滴眼液后第0、180、360天的血药浓度并计算了药动学参数[18]。结果显示，血浆中Lifitegrast的平均浓度在上述时间点均低于定量下限（0.5 ng/mL），第360天的平均血浆终浓度为0.047 ng/mL。有9例患者（约占20%）在第180天或第360天可检测到血药浓度高于定量下限（0.55～3.74 ng/mL）。但在前述Ⅰ期临床试验[17]中发现，健康受试者在接受5% Lifitegrast眼用溶液（bid×10 d给药阶段）30 min后所有时间点（包括第10天给药前时间点）的血药浓度均已低于0.5 ng/mL。造成两项研究结果不一致的原因，可能同DED患者群体与健康受试者的病理生理差异和样本量差异有关。

3 临床疗效及安全性评价

共检索获得5个主要临床研究对Lifitegrast的临床疗效和安全性进行评价，包括1项Ⅱ期临床试验[19]、4项Ⅲ期临床试验（OPUS-1[20]、OPUS-2[21]、OPUS-3[22]和SONATA[18]）。

上述临床试验的体征终点（客观评价指标）包括角膜染色评分和结膜染色评分（分值范围均为0～4分，0分表示无疾病症状），通常以下角膜染色评分（ICSS）为体征终点；症状终点（主观评价指标）包括总眼表疾病指数（OSDI：通过3个分量表测量，0～12分为无症状，13～32分为轻中度症状，≥33分为严重症状）、与视觉相关的眼表疾病指数（VR-OSDI：OSDI的其中一个分量表，分值范围0～4分，0分表示无疾病症状）、眼干燥评分（EDS：分值范围0～100分，0分表示无眼部不适）、眼部不适评分（ODS）和视觉模拟评分（VAS）等项目。受试者纳入标准包括至少单眼的Schirmer撕裂试验（STT）的测试结果在1～10 mm范围内，且至少ICSS≥2.0分。在OPUS-2和OPUS-3临床试验中，还对受试者提出了更严格的体征和症状等纳入要求。在SONATA试验中，受试者纳入标准要求STT测试结果在1～10 mm范围内，无活动睑缘疾病，ICSS≥2.0分，EDS≥40分，且过去6个月内使用过人工泪液。在所有临床试验过程中，不允许使用其他眼科药物（如皮质类固醇或人工泪液等），安慰剂为不含主药Lifitegrast、其余成分相同的滴眼液。

3.1 Ⅱ期临床试验评价结果

在Ⅱ期临床试验中，230例受试者随机分为0.1%（57例）、1%（57例）、5%（58例）Lifitegrast滴眼液3个剂量组与安慰剂组（58例），bid，连续给药84 d[19]。在第14、42、84天时评估受试者体征和症状，主要终点为第84天的ICSS。结果显示，在第84天时，与安慰剂组比较，1%、5% Lifitegrast组受试者的ICSS显著改善（P=0.043、P=0.021）；同时，两组受试者的VR-OSDI也显著改善（P=0.034、P=0.039），在用药第14天即可观察到泪液产生和症状改善。不良反应总体较为轻微、短暂，没有出现严重的眼部不良反应。与安慰剂组比较，5% Lifitegrast组受试者滴注部位不良反应有所增加，但仅在初次给药时发生。上述结果表明，与安慰剂比较，1%、5% Lifitegrast滴眼液能够改善DED患者的体征和症状，且在84 d用药疗程内安全性较高。

3.2 Ⅲ期临床试验OPUS-1、OPUS-2、OPUS-3评价结果

在Ⅲ期临床试验OPUS-1中，588例受试者随机分为5% Lifitegrast滴眼液组（293例）和安慰剂组（295例），bid，连续给药84 d[20]。在第14、42、84天时评估受试者体征和症状，以第84天时的ICSS与VR-OSDI的平均改善程度作为共同的主要终点指标。结果显示，在第84天时，与安慰剂组比较，5% Lifitegrast滴眼液组受试者的主要体征终点ICSS显著降低（P=0.000 7），主要症状终点VR-OSDI的改变无统计学意义（P=0.789），但次要症状终点ODS（P=0.027）和EDS（P=0.029）均显著降低；最常见的眼部不良反应是在初次使用该药时出现短暂间歇性滴注部位症状（包括刺激和不适），但未见严重的眼部不良反应发生。结果表明，与安慰剂比较，连续84 d，bid给予5% Lifitegrast滴眼液能显著降低DED患者客观终点指标ICSS，尽管主观终点指标VR-OSDI未见显著降低，但最严重的两种症状即眼部不适和眼干燥均得以显著改善。

在Ⅲ期临床试验OPUS-2中，718例受试者随机分为5% Lifitegrast滴眼液组（358例）和安慰剂组（360例），bid，连续给药84 d[21]。以ICSS和EDS作为共同的主要终点指标，次要终点指标为症状指标ODS、VAS以及体征指标角膜染色评分、结膜染色评分。结果顯示，与安慰剂组比较，5% Lifitegrast滴眼液组受试者主要症状终点EDS显著降低（P<0.000 1），但主要体征终点ICSS的改善无统计学意义（P=0.619）；次要终点ODS、VAS显著改善（P=0.000 5、P<0.000 1），但角膜染色评分和结膜染色评分未得到显著改善（P=0.037、P=0.698）。5% Lifitegrast滴眼液组受试者眼部不良反应发生率为33.7%，显著高于安慰剂组的16.4%（P<0.05），但均未见严重的眼部不良事件发生。结果表明，5% Lifitegrast滴眼液虽未能显著降低ICSS，但能显著改善眼干燥的症状，因此可进一步考虑将其作为治疗DED的药物。

为验证OPUS-2试验的研究结果，OPUS-3试验进一步将711例受试者随机分为5% Lifitegrast滴眼液组（355例）和安慰剂组（356例），bid，连续给药84 d[22]。以第84天的EDS为主要终点指标，以第14、42天的EDS为次要终点指标，其他次要终点指标还包括VAS项目（灼痛/刺痛、瘙痒、异物感、眼睛不适、畏光和疼痛等）、ODS以及安全/耐受性评估指标。结果显示，与安慰剂组比较，5% Lifitegrast滴眼液组受试者在第14天（P<0.000 1）、第42天（P<0.000 1）和第84天（P=0.000 7）的EDS平均值均有显著下降，而其他次要终点指标如VAS项目中的眼部瘙痒（P=0.032）、异物感（P=0.042）和眼部不适（P=0.005）等症状也得到显著改善。结果表明，5% Lifitegrast滴眼液能显著改善DED患者的眼干燥症状，且在14 d内即可观察到该症状改善。

在上述所有试验中，Lifitegrast都表现出良好的耐受性。4项临床试验的疗效评价结果显示，在Ⅱ期临床试验和OPUS-1试验中，Lifitegrast能改善基线症状轻度至中度DED患者的体征（ICSS）；在OPUS-2和OPUS-3试验中，Lifitegrast能改善基线症状中度至重度DED患者的症状（EDS、VAS）。综合以上试验结果可以证实，5% Lifitegrast滴眼液总体耐受性良好，不良反应轻微且短暂，对DED患者的体征和症状均具有显著改善作用。

3.3 Ⅲ期临床试验SONATA评价结果

除上述4项临床试验外，还有1项Ⅲ期临床安全性试验，可进一步提供有关Lifitegrast的长期安全性证据。SONATA是一项多中心随机双盲对照试验，按2 ∶ 1比例将受试者分为5% Lifitegrast滴眼液组与安慰剂组，bid，持续给药1年；主要终点指标是不良反应发生率和严重程度[18]。该项研究在2012年10月-2014年3月期间，共随访331例接受5% Lifitegrast滴眼液治疗的受试者。结果显示，5% Lifitegrast滴眼液组受试者总体眼部不良事件发生率（53.6%）高于安慰剂组（34.2%），主要表现为刺激性（15.0% vs. 4.5%）、滴眼部位反应（13.2% vs. 1.8%）和视力下降（11.4% vs. 6.3%）；两组受试者的非眼部不良反应主要表现为味觉障碍（16.4% vs. 1.8%）。大多数不良反应为轻中度，且持续时间较短，尚未见该药相关的严重不良反应发生。研究结果表明，该药耐受性普遍良好，未见严重的眼部不良事件。

4 結语

临床上治疗DED的主要目标是使患者的泪膜和眼表恢复正常的内环境稳态，从而改善其眼部舒适度以及视觉相关的生活质量。5% Lifitegrast滴眼液是首个经美国FDA批准用于治疗DED、改善患者症状和体征的眼用处方药，该药通过抑制LFA-1与ICAM-1的结合，减少炎症介质释放，从而减轻炎症反应，这也提示抗炎治疗是未来DED治疗药物的研究趋势。Lifitegrast水溶性好，能够制成滴眼液剂型，相比环孢素A眼用乳剂，患者的用药顺应性更好；其具有良好的药动学特征，眼组织吸收和全身消除均非常迅速。5% Lifitegrast滴眼液bid给药能显著改善DED成人患者的症状和体征，用药14 d后即可显著改善症状，且未见药物相关的严重眼部或全身不良反应发生。综上，5% Lifitegrast滴眼液为DED患者的治疗和生活质量的改善提供了一个新的选择。

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（收稿日期：2018-01-04 修回日期：2018-07-02）

（編辑：段思怡）