基于数据挖掘田建辉主任医师中医药综合治疗肺癌用药规律研究*

刘海涛，冯解语(Saninipa kaicharoen)，罗 斌，衣秀秀，钱芳芳，田建辉

(1.上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032； 2.泰国曼谷华侨中医院，泰国 曼谷 10100)

目前，原发性支气管肺癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一[1]。肺癌的临床治疗以综合治疗为主，经多年来的临床实践和临床研究[2]显示，中医中药综合治疗肺癌中有以下作用：①早期肺癌术后患者进行中医药治疗，有助于术后康复，缓解不适症状，减少术后并发症和复发、转移；②术后辅助治疗阶段，与放疗和化疗结合，可以减轻放化疗的毒性和提高放化疗的完成率，提高疗效，随着生物靶向治疗的运用，中医药也初步显现出预防生物靶向药不良反应，延缓耐药的难题，维护生存质量；③对晚期不适合手术和放疗、化疗的患者，以及老年、体质差和不愿接受西医治疗的患者，综合运用中医药治疗可改善临床症状，提高生存质量，并具有一定的抑瘤作用，延长患者生存[3]。因此，有必要对肺癌的综合治疗手段进行系统掌握和分析，了解其优劣、并发的不良反应及其用药的规律。

1 病案处方来源

本研究采用回顾性研究方法，病例来自2014年12月—2016年9月上海龙华医院肿瘤科田建辉主任门诊诊治的肺癌患者。经纳入、排除标准共有462例肺癌患者，处方：手术后310首、化疗期117首、放疗期60首、靶向治疗期53首。

2 病例选择标准

2.1 中医辨证标准

按照《肿瘤中医诊疗指南》[4]肺癌的诊断标准，辨证有脾虚痰湿证、阴虚内热证、气阴两虚证、肾阳亏虚证、气滞血瘀证。①脾虚痰湿证。症见：咳嗽痰多，色白而黏，胸闷气短，腹胀纳差，神疲乏力，面色无华，大便溏薄，舌淡胖，有齿痕，舌苔白腻，脉濡缓或濡滑。②阴虚内热证。症见：咳嗽无痰或痰少而黏，痰中带血，口干，低热盗汗，心烦失眠，胸痛气急，舌质红或暗红，苔少或光剥无苔，脉细数。③气阴两虚证。症见：咳嗽痰少，咳声低弱，痰中带血或咯血，神疲乏力气短，面色苍白，自汗盗汗，口干舌燥，舌淡红或舌红，有齿痕，舌苔薄，脉细弱。④肾阳亏虚证。症见：咳嗽气急，动则喘促，胸闷，腰酸耳鸣，畏寒肢冷，或心烦盗汗，夜间尿频，舌淡红或暗红，舌苔薄白，脉沉细。⑤气滞血瘀证。症见：咯痰不畅，痰中带暗血或血块，胸胁胀痛或刺痛，痛有定处，颈部及胸壁青筋显露，唇甲紫暗，舌暗红或青紫，有瘀点或瘀斑，舌苔薄黄，脉细弦或涩。

2.2 西医诊断标准

原发性支气管肺癌诊断标准按照《肿瘤临床诊疗指南》[5]标准；病理分型按照2004年WHO肺癌组织学分类标准[6]；肺癌分期标准按照国际抗癌联盟(UICC)2009年第7版分期标准[7]。

3 试验病例标准

3.1 纳入病例标准

①符合西医及中医诊断标准，诊断为原发性支气管肺癌者，不同病理分型、分期、阶段均可纳入；②有完整的患者基本信息，现病史，西医诊断(包括病理类型、TNM分期、远处转移部位)，既往治疗史(包括是否手术、放化疗情况及各种化验检查结果)，临床症状，舌象，脉象，辨证，处方用名称和用量记录清楚。

3.2 排除病例标准

①合并有严重心、脑、肾疾病，不能坚持长期服用中药者；②其他器官的肿瘤转移到肺者；③并有或既往史有其他器官肿瘤者。

4 分析软件

“中医传承辅助系统(TCMISS V2.5)”软件由中国中医科学院中药研究提供。

5 处方录入与核对

药物名称参照《中药学》[8]及《中华本草》[9]。规范后的处方由专人录入“中医传承辅助系统(V2.5)”中。导入数据前由双人负责数据审核，以确保输入的数据源的准确无误。通过“TCMISS V2.5系统”中“数据分析”功能，在其“方剂分析”模块中“中医疾病”中输入“术后”“放疗”“化疗”“靶向治疗”来查询，并进行数据挖掘分析药物频次分析。结果导出至Excel文件。

6 结 果

6.1 肺癌综合治疗情况

共纳入肺癌患者462例，中医治疗之前或中医治疗同时，包含了目前常用的各种治疗肺癌的方法，体现了综合治疗的特点，其中单纯手术155例(占33.55%)、化疗82例(占17.75%)、放射10例(占2.16%)、靶向治疗8例(占1.73%)、未治疗29例(占6.28%)等

6.2 中药配合手术后治疗肺癌药物频数

肺癌手术后患者310首处方，共用中药274味，按使用频次由高到低依次为：石见穿、石上柏、鱼腥草、生黄芪、白花蛇舌草、桔梗、淫羊藿、浙贝母、女贞子、绞股蓝、菟丝子、北沙参、麦冬、天冬、七叶一枝花、山药、黄精、杏仁、鸡内金、山慈菇、茯苓等，使用频次在100次以上者，见表1。配合肺癌手术后治疗的常用药物核心处方，见图1。

手术后的中医药治疗目的在于促进手术后的康复，预防复发和转移的发生。此时，患者的体质已经好转，没有可见的病灶，西医学已缺乏明确的干预手段，但中医药仍可在辨证论治“治未病”思想的指导下积极治疗，改善患者的免疫功能，清除余毒，预防复发和转移[10]。中医药治疗的主要思路是针对手术的创伤常会导致患者正气亏虚，津液耗损，可使肺的宣发肃降功能下降，引起喑哑、胸闷、胸痛、喘息等，采用以扶正为主的方药治疗。同时适当选用清热解毒、化痰散结的祛邪解毒药物，如石见穿、石上柏、白花蛇舌草、七叶一枝花等，以促进对残余病灶和癌毒的清除。

表1 肺癌手术后用药频次

图1 中药配合手术后治疗肺癌核心处方

6.3 中药配合化疗治疗肺癌药物频数

肺癌化疗期117首处方，共用中药207味，按使用频次由高到低依次为：生黄芪、鸡内金、鸡血藤、大枣、石韦、生白术、神曲、姜半夏、姜竹茹、炒谷芽、炒麦芽、北沙参、淫羊藿、鱼腥草、桔梗、茯苓、黄精、陈皮、薏苡仁、浙贝母、绞股蓝、女贞子、菟丝子等使用频次在40次以上者，见表2。配合肺癌化疗期的常用药物核心处方，见图2。

表2 肺癌化疗期用药频次

图2 中药配合化疗治疗肺癌核心处方

化疗一般用于已有远处转移不宜手术或放疗者，术后或放疗后又出现转移或复发的患者，或为手术后或放疗者的辅助治疗。从以上数据可以看出，益肾健脾、理气和胃、补气养血、养阴清热之品常用，对正接受化疗或正气虚亏甚者，清热解毒、软坚散结之品则慎用或不用，常根据辨证与辨病相结合，组方用药注意固护胃气，组方力求平和，切忌药性太偏，大毒之品攻不宜过，滋养之品补不宜腻，在化疗同时减少石见穿、石上柏、白花蛇舌草、七叶一枝花等药物的用量。化疗后，常有消化道反应，如恶心、呕吐、胃纳减退、神疲乏力，可用六君子汤、桔皮竹茹汤、温胆汤加减，湿盛者加姜半夏、姜竹茹[11]。出现白细胞下降、红细胞减少、粒细胞下降等骨髓抑制导致的三系减少，在辨证论治指导下，可采用十全大补汤进行加减治疗，常配伍鸡血藤、大枣、石韦、鹿角胶霜、女贞子、枸杞子、当归等；血小板数减少者可酌加当归、阿胶、龟板、鹿角霜、甘草片、水牛角、花生衣等中药[12]。

6.4 中药配合放疗治疗肺癌药物频数

肺癌放疗期60首处方，共用中药185味，按使用频次由高到低依次为：石上柏、石见穿、鱼腥草、桔梗、生黄芪、白花蛇舌草、金银花、丹参、黄连、当归、黄芩、浙贝母、淫羊藿、北沙参、麦冬、天冬、七叶一枝花、鸡内金、山药、瓜蒌皮等，使用频次在20次以上者，见表3。配合肺癌放疗期的常用药物核心处方，见图3。

表3 肺癌放疗期用药频次

图3 中药配合放疗治疗肺癌核心处方

对不宜手术治疗而病灶较局限的肺癌患者，或虽经手术姑息切除而未能彻底根治的患者，可以放疗为主，辅以中药治疗。放疗作为物理疗法，对正常的细胞及组织亦有一定的杀伤作用，放疗常伤及肺阴，损阴灼津，损伤脾胃运化功能，影响气血生化之源，同时气虚可导致血瘀。放射治疗后，患者常出现治疗后副作用，如干咳、口干咽燥、低热，或有大便干结、白细胞减少的症状，根据辨证，以益气阴、生津润燥、清热解毒活血化瘀，药物可用天冬、麦冬、北沙参、玄参、金银花、杏仁、冬瓜子、薏苡仁、芦根、生地黄等。若放疗后出现发热、剧烈咳嗽、气急、胸痛等症状常为放射性肺炎的表现，应以养阴清肺通络为主，可用金银花、黄芩、白花蛇舌草、丹参、当归、夏枯草等中药可有一定防治作用。

6.5 中药配合靶向治疗肺癌药物频数

肺癌靶向治疗期53首处方，共用中药163味，按使用频次由高到低依次为：石上柏、生黄芪、石见穿、鱼腥草、白花蛇舌草、升麻、制大黄、麻黄、柴胡、桔梗、淫羊藿、女贞子、浙贝母、绞股蓝、北沙参、菟丝子、麦冬、天冬、山药、七叶一枝花等，使用频次在20次以上者，见表4。配合肺癌靶向治疗的常用药物核心处方，见图4。

表4 肺癌靶向治疗期用药频次

图4 中药配合靶向治疗肺癌核心处方

靶向治疗是改善晚期肺癌患者的预后。采用吉非替尼治疗的肺癌患者不仅容易出现皮疹、腹泻等不良反应，而且部分患者在运用6～9个月后可出现耐药现象而导致治疗失败。中医药具有缓解靶向治疗耐药的作用，如腹泻者加炒白术、熟薏苡仁、石榴皮、石斛、淮山药、白扁豆、菟丝子等，皮疹者酌情加地肤子、黄连、苦参、白鲜皮等。经靶向治疗后，肺癌患者中医证候主要从气虚向气阴两虚、从气阴两虚向阴虚转化的趋势[13]，表明靶向药物可能具有“热毒伤阴，余毒未净”特征，治疗当以养阴解毒为主。值得注意的是，靶向药物表皮生长因子抑制剂如吉非替尼，服用后皮疹和腹泻者可能是疗效好的反应也被称为药疹。田建辉主任认为：从中医药理论解释则是邪有出路。肺主皮毛，所以药疹是邪从表而出之象，而腹泻为邪毒从腑而泻。如果有些患者服用药物后药疹不明显，则适当用柴胡、黄芩、半夏、升麻、麻黄、葛根等透毒外出，适量莱菔子、大黄以泻下邪毒，但以缓泻为度。

7 讨 论

肺癌病机极其复杂，以正气亏虚为本，邪毒流散全身为标。因此，对晚期肿瘤的治疗需要,多种治疗措施，医者必须对现代肿瘤学的各种方法，如手术、放射治疗、化学治疗、生物靶向治疗，以及中医药学的中药、针灸、外治等综合治疗方案。《素问·异法方宜论篇》云：“故圣人杂合以治，各得其所宜，故治所以异而病皆愈者，得病之情，知治之大体也。”原指将中医药体系中的砭石、九针、中药、艾灸等方法综合运用于患者，要求根据患者的症状、证候、体质和节气等条件选用不同的治疗方法，同时要在疾病的不同阶段根据病情在众多的治疗手段中选择合适的治疗方法。西医学治疗肺癌的方法有手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等，已经融入中医药综合治疗体系，通过激发和调整自身抗癌能力，达到对肿瘤细胞的清除和控制。

肺癌中医药综合治疗重视辨证和强调精准治疗，要体现辨证论治的核心精髓。具体实施如精准定位正虚类型(气、血、阴、阳)、部位(所在脏腑)、程度等进行精准判断。明确邪实性质(气滞、血瘀、痰凝、毒聚)、部位、程度而精准判断。在进行这些精准判断时可以结合患者的病理类型、基因表达情况、体质特征等因素[14]。通过对田建辉主任运用中医药综合治疗，对手术后310首处方、化疗期117首处方、放疗期60首处方、靶向治疗期53首处方采用中医传承辅助系统(TCMISS V2.5)软件进行药物频数分析，根据不同治疗阶段(手术、化疗、放疗、靶向)的特点采用相应的治疗方法和药物如下。①手术后期间：术后以益气养阴、清热解毒为主，常用药物有石见穿、石上柏、鱼腥草、生黄芪、白花蛇舌草、桔梗、淫羊藿、浙贝母、女贞子、绞股蓝、菟丝子、北沙参等。②化疗期间：以补气养血、健脾和胃、滋补肝肾为主，常用药物有生黄芪、鸡内金、鸡血藤、大枣、石韦、生白术、神曲、姜半夏、姜竹茹、炒谷芽、炒麦芽、北沙参、淫羊藿等。③放疗期间：以养阴生津、活血解毒为主，常用药物有有石上柏、石见穿、鱼腥草、桔梗、生黄芪、白花蛇舌草、金银花、丹参、黄连、当归、黄芩、浙贝母、淫羊藿、北沙参、麦冬、天冬等。④靶向治疗期间：以益气、解毒、透毒、泻毒为主，常用药物有有石上柏、石见穿、鱼腥草、白花蛇舌草、升麻、柴胡、黄芩、制大黄、麻黄、柴胡等。

目前，以“扶正治癌”为指导思想的肺癌中医综合治疗模式，其实施要点不是中医作配角，而是在中医思维的整体指导下，“以人为本”有机整合现有疗法[15]。对有手术适应症者尽量手术切除，降低肿瘤负荷，后续及时运用中医药减轻术后不良反应等。促进术后康复和免疫功能重建，通过提高自身免疫功能，激活抗癌能力促进微小病灶的清除，达到预防复发转移目的。对于不适合手术的患者，可以采用中医结合放射治疗。在采用放疗控制局部肿瘤的同时，及时运用中医药整体治疗，可有效减轻放疗引起的不良反应如放射性炎症、增强放疗的效果。放疗后可促进肿瘤抗原表达，从而激活机体的免疫细胞对肿瘤细胞的清除。实施要点是以中医为主，酌情择用其他疗法，取长补短，发扬各自特长与优势，中西医分阶段融合治疗，提高综合疗效。将现代科学技术引入到中医学的研究中，对中医学的宝贵资源进行合理地挖掘整理，找出其中的用药规律，有助于提高临床疗效，对于今后中医药的规范化运用具有一定的指导作用。