替莫唑胺联合放射治疗的效果观察

白利杰 史 磊 冯谢敏 杨润红

伴有脑转移的非小细胞肺癌患者占总数的30%～50%，其生存质量及生存期受到了极大程度的不良影响。如果患者有脑转移发生而没有得到特殊治疗，那么其就只有4周的中位生存时间[1]。激素、外照射放疗等是临床治疗脑转移病变过程中通常采用的方法，必要的情况下依据患者的实际病情给予其化疗联合靶向治疗的全身治疗，但是现阶段，临床还没有统一最佳的治疗方法[2]。本研究比较了非小细胞肺癌脑转移瘤实施替莫唑胺联合放射治疗与单独放射治疗的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

对我院2013年1月至2016年1月收治的60例非小细胞肺癌脑转移瘤患者的临床资料进行回顾性分析，纳入标准：所有患者均经细胞学、组织学确诊为非小细胞肺癌，均经CT或MRI检查确诊为单纯脑转移瘤，预计生存期均在3个月以上；排除标准：将其他病种引发的脑转移瘤、有肝肾功能异常、治疗前有显著脑水肿等患者排除在外。依据治疗方法将这些患者分为替莫唑胺联合放射治疗组(联合治疗组，n=30)和单独放射治疗组(单独治疗组，n=30)两组。联合治疗组患者中男性18例，女性12例，年龄38～72岁，平均(55.3±9.4)岁。病理类型：22例为腺癌，6例为鳞癌，2例为腺鳞癌；脑转移数目：8例为1个，17例为2～3个，5例为4个及以上。单独治疗组患者中男性17例，女性13例，年龄39～72岁，平均(56.1±9.5)岁。病理类型：20例为腺癌，7例为鳞癌，3例为腺鳞癌；脑转移数目：9例为1个，15例为2～3个，6例为4个及以上。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

单独治疗组患者接受单独放射治疗，首先对患者全脑进行CT扫描模拟定位，层厚为3 mm，然后将照射范围勾画在CT图像上，全脑组织定义为临床靶区，同时对重要邻近组织进行保护，如眼睛、视神经等，对各项参数进行严格矫正后开始给予患者放射治疗，应用6M VX线照射，CT定位时的体位即为患者体位，给予患者全脑放射治疗过程中将水平野左右对穿照射法充分利用起来，每次2 Gy，每天1次，每周5次，将总照射剂量控制在40 Gy以内；联合治疗组患者接受替莫唑胺联合放射治疗，放射治疗方法同上，同时让患者口服75 mg/m2/d替莫唑胺(50 mg/粒，生产厂家：江苏天士力帝益药业有限公司，批准文号：国药准字H20060880)化疗，每天2次，直到完成放疗。治疗过程中依据患者的不良反应发生情况给予其有针对性的处理。

1.3 疗效评定标准

依据实体瘤疗效评定标准，如果治疗后患者的肿瘤完全消失，持续至少4周，没有出现新病灶，则评定为完全缓解；如果治疗后患者的肿瘤体积缩小1/2以上，持续至少4周，没有出现新病灶，则评定为部分缓解；如果治疗后患者的肿瘤体积缩小1/2以下，或增大1/4以下，持续至少4周，没有出现新病灶，则评定为疾病稳定；如果治疗后患者的肿瘤体积增大1/4以上，出现新病灶，则评定为疾病进展[3]。

1.4 观察指标

依据WHO抗癌药物分级标准对两组患者的不良反应发生情况进行评定，共分为Ⅰ～Ⅳ度[4]。同时，对两组患者的中位复发时间、中位生存时间及1年生存情况进行观察和记录。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者的一般资料比较

两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具体见表1。

表1 两组患者一般资料比较(例，%)

2.2 两组患者的临床疗效比较

联合治疗组患者的总缓解率[87.5%(26/30)]显著高于单独治疗组[73.3%(22/30)](P<0.05)，见表2。

表2 两组患者的临床疗效比较(例，%)

2.3 两组患者不良反应发生情况比较

两组患者不良反应发生率[53.3%(16/30)、46.7%(14/30)]之间差异不显著(P>0.05)，见表3。

表3 两组患者的不良反应发生情况比较(例，%)

2.4 两组患者的中位复发时间、中位生存时间及1年生存情况比较

联合治疗组患者的中位复发时间、中位生存时间均显著长于单独治疗组(P<0.05)，1年生存率23.3%(7/30)显著高于单独治疗组10.0%(3/30)(P<0.05)，具体见表4。

表4 两组患者的中位复发时间、中位生存时间及1年生存情况比较

3 讨论

病程发展中有脑转移发生的颅外恶性肿瘤患者占总数的25%～40%左右，肺癌、恶性黑色素瘤、肾癌等较为常见，其中64%为肺癌[5]。虽然临床一直在对脑转移癌治疗疗效的改善方法进行探索，但是均具有极差的预后，没有控制颅内病变导致其复发而死亡的患者占总数的30%～50%[6]。在脑转移的治疗中，全脑照射是临床采用的常规方式，其较单纯对症处理更能有效延长患者的中位生存时间。但是，由于非小细胞肺癌脑转移患者存在血脑屏障，因此目前临床还没有统一全脑照射治疗同步化疗的疗效[7]。

血脑屏障是1个调节界面，存在于脑与脊髓内的神经组织及毛细血管之间，组成成分为神经胶质细胞、基底膜、毛细血管，具有独特的酶学及形态学特征。血液中的物质在细胞紧密连接的情况下无法通过细胞连接中的空隙[8]。很多相关医学研究均证实[9-11]，很难从血脑屏障通过的化疗效果占较大比例。相关医学研究表明[12]，正常脑脊液顺铂浓度/血浓度×100%=2.5%。相关医学研究表明[13]，如果患者没有脑转移，那么给予其静脉应用顺铂几乎测不到脑脊液中的顺铂浓度。相关医学学者提出[14]，脑肿瘤已经破坏了患者的血脑屏障，很多化疗药物均能够从血脑屏障通过。此外，全脑放疗能够为抗癌药物从血脑屏障透过提供良好的前提条件。

替莫唑胺属于1种新型口服烷化剂，口服具有较高的生物利用度，能够从血脑屏障较为顺利地透过，在中枢神经系统中具有较高的血药浓度，主要在脑胶质瘤的治疗中应用[15]。相关医学研究表明[16-18]，在脑转移瘤特别是肺癌脑转移的治疗中，替莫唑胺联合放疗治疗的临床抗癌活性、耐受性等均较高，和单纯放疗相比更能促进患者完全缓解率及部分缓解率的提升。本研究结果表明，联合治疗组患者的总缓解率显著高于单独治疗组(P<0.05)，中位复发时间、中位生存时间均显著长于单独治疗组(P<0.05)，1年生存率显著高于单独治疗组(P<0.05)，但两组患者的毒副反应发生率之间的差异不显著(P>0.05)，和上述相关医学研究结果一致。

总之，非小细胞肺癌脑转移瘤实施替莫唑胺联合放射治疗的效果较单独放射治疗好，值得推广。