固体制剂不同制粒方法的常见问题及特点分析

江宝成

（江苏康缘药业股份有限公司，江苏连云港222001）

0 引言

固体制剂的制粒是指把粉末聚结成一定性状、大小的颗粒的操作。制粒过程具有改善物料流动性、可压性，提高主料的混合均匀度，防止粉尘暴露等作用。良好的制粒方法能够更好地提高产品质量和生产效率。制粒通常分为湿法制粒和干法制粒两种方式，每种方式各有优缺点，固体制剂生产企业可根据不同药物的特性，选择最佳的制粒方法。

1 湿法制粒

湿法制粒是在混合粉末（包含药物）中加入黏合剂，将颗粒表面湿润，靠黏合剂的架桥作用使粉末聚结在一起而制备成颗粒的方法。水是制粒过程中最常用的液体。湿法制粒流程通常为：制软材→制湿颗粒→干燥→制粒与总混。湿法制粒的常见方法有：挤压制粒、高速搅拌制粒、流化床制粒、喷雾制粒等。

1.1 挤压制粒

挤压制粒是把药物粉末用适当的黏合剂制成软材后，用强制挤压的方式使其通过一定大小的筛网或孔洞的制粒方法。其操作过程：原辅料粉末→混合→制软材→挤压制粒→干燥制粒→颗粒。颗粒的性状以柱状或角状为主，经过后续加工可制成球状或其他不定形的颗粒。在挤压制粒过程中，经常遇到的问题有：

1.1.1 颗粒中有浆状物

挤压制粒的颗粒大小取决于筛网的孔径或挤压轮上孔的大小。孔的尺寸越小，颗粒的致密度就越大。但是，当颗粒致密度过大的时候，就会产生浆状物。因此，在制粒过程中出现浆状物时，有必要优化物料混合和挤压过程的力度。

1.1.2 颗粒细粉较多且松散

分析颗粒细粉多且松散的原因，首先可能是黏合剂使用过少，建议适当增加黏合剂的使用量；其次是黏合剂与物料的黏合度不够，不能够在粉末之间形成固体桥，建议选择强度大的黏合剂；最后是挤压制粒过程中，挤压轮的转速对颗粒的形状及松散度也有重要影响。

1.1.3 颗粒黏稠过湿

如果物料的吸湿性比较强，整个制粒过程就会出现黏稠现象，这时候就要控制好操作间的温湿度，避免物料吸水，导致黏稠。其次，黏合剂使用过量也会导致颗粒黏稠过湿，建议减少黏合剂的使用量。

1.2 高速搅拌制粒

高速搅拌制粒是将药物粉末、辅料和黏合剂加入到一个容器内，靠高速旋转的搅拌器的搅拌作用和切碎器的切割作用迅速完成混合并制成颗粒的方法。如果需添加黏合剂，则需要准备黏合剂溶液系统。在高速搅拌制粒过程中常见的问题有：

1.2.1 颗粒松散，细粉较多

制粒时间短，部分物料并未形成颗粒，出现细粉较多的现象。黏合剂中如果含有乙醇，且乙醇和水的比值较高时，乙醇含量高，制得的颗粒会较为松散。黏合剂的加入量少，也会导致细粉无法制成颗粒。黏合剂种类选择不合适，粉末之间不能形成固体桥，出现细粉较多的现象，建议更换黏度较大的黏合剂。

1.2.2 颗粒成团状，结块，黏糊

在短时间内添加大量黏合剂，并且制粒时间较长，制粒机的切碎器和搅拌器控制不当，都会造成颗粒出现黏糊的现象。为了防止颗粒结块、黏糊等，首先要通过实验得出添加黏合剂的最佳量，其次采取少量多次添加的方法，最后通过控制搅拌器的搅拌速度、时间和切碎器的切割速度、时间，即可避免颗粒出现成团状、结块、黏糊的现象。

1.2.3 物料中有部分是湿颗粒，有部分是细粉

当制粒机的搅拌速度和切碎器的转速过低，不能将黏合剂迅速分散时，会出现物料中有部分是湿颗粒，有部分是细粉的问题。当然黏合剂溶剂量过少，不能达到粘合所有物料的作用，物料中有易溶于黏合剂溶剂的物料，也会出现这些问题，建议更换黏合剂溶剂。

1.3 流化床制粒

流化床制粒是使药物粉末在自上而下的气流作用下保持悬浮的流化状态，黏合剂液体向流化层喷入，使药物粉末聚结成颗粒的方法。由于流化床制粒是在同一台设备上完成整个混合制粒、干燥过程，故又称作一步制粒。流化床制粒过程中常见的问题有：

1.3.1 颗粒外干内湿

首先，流化床制粒过程中的进风温度太高，颗粒表面的溶媒过快蒸发，阻挡内层溶媒向外扩散，导致颗粒外干内湿，建议适当降低物料温度。其次，熔点低的物料融化团聚后，出料时也容易出现类似颗粒外干内湿的现象，若物料内有熔点较低的物料时，应注意调查并排除物料融化的原因。

1.3.2 颗粒中有大颗粒

导致颗粒中有大颗粒的原因可能是黏合剂与颗粒接触后不能及时干燥，黏合剂在大量粉末和颗粒间形成液体桥，使物料团聚成较大颗粒。防止形成大颗粒的方法有：

首先，增加风机频率，改善物料所处的流化状态，防止物料粘连结块。其次，可以提高进风温度，使雾滴与颗粒接触后能及时干燥，防止颗粒继续长大。在此过程中要注意控制空气湿度，当空气湿度较大时，物料的干燥效率降低，此时建议降低供液速度或提高进风温度。

同时，要适当考虑增大雾化压力或降低供液速度，使雾滴减小，黏合剂与颗粒接触后能及时干燥，防止黏合剂与大量物料团聚。

1.3.3 颗粒中细粉过多

首先，黏合剂用量较少，黏合剂种类或浓度不合适，颗粒间不能形成稳定的固体桥，建议增大黏合剂使用量，使较多的颗粒间形成固体桥，促进颗粒长大。同时，可以更换黏度较大的黏合剂，但需要注意避免黏合剂黏度太大而堵塞喷枪。

其次，设备风机频率太高或喷枪位置较高，加强了黏合剂的溶剂挥发性，造成物料不能完全润湿，颗粒间不能形成稳定的固体桥，出现喷雾易干燥的现象，阻断颗粒团聚长大。

最后，考虑到喷枪的喷雾范围小于物料床的面积，造成中间物料因接触较多黏合剂形成较大颗粒，而外围物料因接触黏合剂较少导致形成的颗粒较小。

1.4 喷雾制粒

喷雾制粒是将药物溶液或混悬液用雾化方式喷雾于干燥室内的热气流中，使水分迅速蒸发以直接制成球状干燥颗粒的方法。该方法可在数秒钟内即完成原料液的浓缩、干燥、制粒过程。在喷雾制粒过程中常见的问题有：

1.4.1 颗粒结块或粘连

喷雾制粒过程中，原料液在干燥室内喷雾成微小颗粒液滴是靠物化器完成的，因此雾化器是喷雾干燥制粒机的关键部件。颗粒结块或粘连，不成颗粒，就要考虑是否是雾化器的问题。常用的雾化器有压力式雾化器、气流式雾化器、离心式雾化器等。

1.4.2 雾滴干燥不彻底

雾滴的干燥情况与热气流及雾滴的流向安排有关。流向的选择主要结合物料的热敏性、所要求的粒度、颗粒密度等方面进行考虑。常用的流向安排有并流型、逆流型和混流型。同时，雾滴的干燥情况与物料的热敏性也是息息相关的。

并流型是热气流与喷液并流进入干燥室，干燥颗粒与较低温的气流接触，适用于热敏性物料的干燥制粒。

逆流型是热气流与喷液逆流进入干燥室，干燥颗粒与温度较高的热风接触，物料在干燥室内的悬浮时间较长，不适用于热敏性物料的干燥制粒。

混流型是热气流从塔顶进入，物料从塔底向上喷入与下降的逆流热气接触，而后在雾滴的下降过程中再与热气流接触完成最后的干燥，这种流向在干燥器内停留时间比较长，不适用于热敏性物料的干燥制粒。

2 干法制粒

干法制粒是混合各个原始配料（辅料和活性药物），在没有外加液体黏合剂的情况下，将干燥固体制备成颗粒的工艺。在干法制粒工艺中，在预混合后不会有其他的内相分散混合，致使预混合相对于湿法制粒更加关键。干法制粒过程中的常见问题有：

2.1 颗粒中细粉较多

首先，可能是物料的可压性差，建议更换可压性好的物料，如微晶纤维素、预胶化淀粉。其次，黏合剂的用量较少，建议增加黏合剂的用量。最后，考虑到设备的压辊压力小，压片易碎，建议增加压辊的压力或送料速度。

2.2 颗粒过硬

干法制粒过程中，如果压辊压力过大，则压得的颗粒过硬，导致颗粒的可压性降低，在接下来的压片时，需要较大压力才能压制成形，或制得的片剂硬度较小。当部分颗粒过硬时，易产生花片现象；当干颗粒过硬时，使得颗粒难以溶于水，影响到颗粒的崩解度。

2.3 物料粘压辊

物料中润滑剂的用量较少，建议增加润滑剂的用量，但应注意控制润滑剂的总用量，在能改善或解决物料粘压辊问题的前提下，尽量少加。若物料中有吸湿性物料，也会引起物料粘压辊的现象。

2.4 颗粒圆整度低

颗粒圆整度直接影响颗粒的流动性。干法制粒制得的颗粒圆整度相对于湿法制粒要稍差，制粒过程中可通过调节干法制粒机压片的片厚和整理器的结构来控制颗粒的圆整度。

3 各种制粒方法的特性比较

上述各种制粒方法的特性比较如表1所示。

由表1可知：相同或者类似物料的制粒可以在流化床制粒和高速搅拌制粒之间选择。同时，应关注不同制粒方式在物料、黏合剂和颗粒特性等方面的差异。

表1 各种制粒方法的特性比较

4 结语

制粒的目的是为了生产出流动性适宜、含量均一、堆积密度适中、溶解性好的颗粒，且能够尽可能方便后道工序的生产。因此，固体制剂生产企业在选择制粒方法时，可根据物料的具体特性、剂量、剂型要求等因素，选择适合的制粒方法。