丹参多酚酸盐联合氯沙坦钾对老年糖尿病肾病相关因素的影响*

陈军 周海舟 王育林 吴绮楠

(陆军军医大学第一附属医院 1.内分泌代谢科；2.门诊部，重庆 400038)

糖尿病肾病(DN)是糖尿病引起的严重并发症之一，由肾小球基底膜增厚、细胞外基质堆积，导致肾小球硬化，从而导致肾小球滤过增加，临床主要表现为蛋白尿、水肿、高血压等[1]。DN患者存在代谢紊乱，如不及时有效控制病情进展，一旦形成终末期肾病，治疗更棘手，是糖尿病患者致残、致死的主要原因。目前治疗老年DN尚无特效的药物，主要是控制血糖、血压，降脂等对症治疗延缓病情的进展[2]。有研究证实[3]，DN早期及时有效的控制血压和降低蛋白尿可以缓解患者的病情发展，对患者的预后有重要的意义。丹参多酚酸盐是一种中成药，具有活血化瘀的作用，可通过清除氧自由基、抗炎、抗脂质过氧化、改善内皮功能等作用，减轻对糖尿病患者微血管的病变[4]。氯沙坦钾是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可有效降压及减轻蛋白尿，保护肾脏的作用[5]。本研究探讨丹参多酚酸盐联合氯沙坦钾对老年DN患者肾功能、凝血功能及血管内皮功能的影响，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取我院2016年10月～2017年10月期间收治的老年DN患者120例，随机分为观察组与对照组两组，每组各60例。对照组中男38例，女22例；年龄60～85岁，平均(68.45±8.35)岁；病程2～11年，平均(6.65±2.15)年；平均收缩压(126.23±4.25)mmHg，平均舒张压(78.45±5.15)mmHg；平均空腹血糖(9.53±2.31)mmol/L。观察组中男39例，女21例；年龄60～84岁，平均(68.82±8.63)岁；病程2～12年，平均(6.54±2.64)年；平均收缩压(127.41±4.43)mmHg，平均舒张压(77.55±4.94)mmHg；平均空腹血糖(9.31±2.27)mmol/L。纳入标准：①均符合世界卫生组织1999年DN诊断标准[6]。②年龄60～85岁。③患者及家属同意，并签署知情同意书。排除标准：①有严重沟通障碍者。②有泌尿系统感染者。③近期使用过肾毒性药物者。④有心、肝功能不全者。⑤全身严重感染者。⑥有酮症酸中毒者。⑦伴有高钾血症者。本研究经医院伦理委员会批准同意，患者均签署知情同意书。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 General data of the two groups

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 对照组患者采用常规内科治疗，包括控制血压、降糖、调脂、利尿、抗血小板聚集等饮食调整治疗，并给予氯沙坦钾片(杭州默沙东制药有限公司，国药准字J20130148，规格：50mg*7片)50mg/次，口服，1次/d，根据血压调整剂量，连续应用3个月；观察组在对照组基础上加用注射用丹参多酚酸盐(上海绿谷制药有限公司，国药准字Z20050249，规格：每瓶装200mg，其中含丹参乙酸镁160mg)200mg/次，静脉滴注，1次/d，2周为1疗程，每个月治疗1疗程，共治疗3个月。

1.2.2 疗效评价标准[7]①显效：24小时内尿蛋白较治疗前减少>60%。②有效：24小时内尿蛋白较治疗前减少>60～30%。③无效：尿蛋白较治疗前无明显变化。总有效率=显效率+有效率。

1.2.3 观察指标 所有患者入院前及治疗3个月后1天均在空腹状态时采肘静脉血4mL，同时留取尿液标本。①肾功能指标检测：采用贝克曼库尔特AU680全自动生化分析仪对SCr、BUN、24h Upro水平进行检测，实验操作严格按照说明书进行。②凝血功能指标检测：采用中国希森美康公司RC-150全自动凝血分析仪对APTT、FIB、PT水平进行检测，实验操作严格按照说明书进行。③血管内皮功能指标检测：采用酶联免疫吸附法检测(试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司)NO、ET-1、vWF水平，实验操作严格按照说明书进行。④炎性因子指标检测：采用免疫透射比浊法对hs-CRP水平进行测定，酶联免疫吸附法对TNF-α、IL-6水平进行测定，试剂盒均购自上海酶联生物科技有限公司，实验操作严格按照说明书进行。⑤血脂指标检测：采用贝克曼库尔特AU680全自动生化分析仪对TG、TC、LDL-C、HDL-C水平进行检测，实验操作严格按照说明书进行。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 治疗后，观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)，见表2。

2.2 两组患者治疗前后肾功能指标比较 两组患者治疗前SCr、BUN、24小时 Upro水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者SCr、BUN、24h Upro水平均降低，且观察组降低幅度明显大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后肾功能指标比较Table 3 Comparison of renal function indexes in the two groups before and after treatment

2.3 两组患者治疗前后凝血功能指标比较 两组患者治疗前APTT、FIB、PT水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者APTT水平升高，FIB、PT水平均降低，且观察组变化明显大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

2.4 两组患者治疗前后血管内皮功能指标比较 两组患者治疗前NO、ET-1、vWF水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者NO水平升高，ET-1、vWF水平均降低，且观察组变化明显大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

2.5 两组患者治疗前后炎性因子指标比较 两组患者治疗前hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者hs-CRP、TNF-α、IL-6水平均降低，且观察组明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表6。

表4 两组患者治疗前后凝血功能指标比较Table 4 Comparison of coagulation function indexes in the two groups before and after treatment

表5 两组患者治疗前后血管内皮功能指标比较Table 5 Comparison of vascular endothelial function indexes between the two groups before and after treatment

2.6 两组患者治疗前后血脂指标比较 两组患者治疗前TG、TC、LDL-C、HDL-C水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者TG、TC、LDL-C水平均降低，HDL-C水平升高，且观察组变化明显大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表7。

表6 两组患者治疗前后炎性因子指标比较Table 6 Comparison of inflammatory factors in the two groups before and after treatment

表7 两组患者治疗前后血脂指标比较Table 7 Comparison of blood lipid indexes in the two groups before and after treatment

3 讨论

DN目前尚无特效治疗方法，是导致成为终末期肾功能衰竭的主要原因，其发病机制尚无统一观点，认为是有多种因素导致，包括血流动力学异常改变、糖代谢紊乱、肾素-血管紧张素-醛固酮系统及氧化应激等。有研究显示[8]，在早期进行干预治疗控制血压和改善肾功能可有效缓解病情的进展。丹参多酚酸盐是一种中成药，主要有效成分是丹参乙酸镁，其功效为活血、化瘀、通脉，在临床上主要用于冠心病等心血管系统疾病[9]。有研究表明[10-11]，丹参多酚酸盐具有抗脂、抗氧化、清除自由基及调节血管内皮功能等作用。在李莉等[12]研究中提到，丹参多酚酸盐能够有效提高糖尿病周围神经病变治疗效果，改善患者血清炎性细胞因子水平和血管内皮功能。血管紧张素Ⅱ可引起肾脏血流动力学的改变，是肾脏损害的重要因子[13]。氯沙坦钾属于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可有效降低蛋白尿，起到保护肾脏的作用[14]。有研究显示[15-16]，糖尿病患者长期处于高糖状态，导致肾小球基底膜蛋白释放量增加，从而引起肾小球的滤过屏障受阻，加速患者病情恶化。本研究中采用丹参多酚酸盐治疗老年DN，经过治疗后，两组患者SCr、BUN、24h Upro水平均降低，且观察组降低幅度明显大于对照组，提示丹参多酚酸盐联合氯沙坦钾可有效的保护肾功能。与王琳琳等[17]报道中结果一致，丹参多酚酸盐联合氯沙坦钾可有效改善DN患者的氧化应激状态，降低炎性水平，缓解糖尿病患者肾功能损害。老年DN患者多由于内皮功能和血小板功能改变，导致血流动力学异常，使血液呈高凝状态，最终血流速度的减慢和血栓的形成[18]。本研究结果提示丹参多酚酸盐联合氯沙坦钾可改变老年DN患者的纤溶性，从而延缓DN的病程进展。与刘倩等[19]研究中结果一致，丹参多酚酸盐可明显改善血液高凝状态。有研究显示[20-21]，糖尿病患者长期处于高糖状态，会导致患者的内皮功能异常，诱发血管细胞过度增长，导致血管基底膜增厚，使肾小球的通透性增加，大量蛋白随尿液排出体外，最终导致肾功能损害，是DN发病的关键。NO、ET-1、vWF是血管内皮功能的重要指标，当患者血管内皮受到损害时，上述指标均会出现异常。其中NO是由内皮细胞分泌，在病理状态下会分泌不足，导致血管持续处于收缩状态，促进DN患者的病情进展[22]。本研究结果显示，治疗后，两组患者NO水平升高，ET-1、vWF水平均降低，且观察组变化明显大于对照组，提示丹参多酚酸盐联合氯沙坦钾可抑制老年DN患者血管内皮因子的分泌，减少血管内皮的损伤，能有效调节血管内皮功能[23]。

有研究认为[24]慢性炎性反应在老年DN的发病过程中有着重要的作用，组织代谢过程中产生大量的过氧化物会诱发慢性炎性反应。hs-CRP通过炎症，会引起机体氧化而直接损伤肾小球内皮细胞，增加肾小球血管通透性，与肾损伤有着密切的关系[25]。TNF-α可促进白细胞的合成，释放出氧化物、蛋白水解物，从而引起肾损伤。IL-6可促进细胞增殖，释放出氧自由基，引起患者肾小球微血管病变。本研究结果显示，治疗后，两组患者hs-CRP、TNF-α、IL-6水平均降低，且观察组明显低于对照组，提示丹参多酚酸盐联合氯沙坦钾可抑制细胞因子的活性，降低炎性因子水平，从而起到保护肾脏的作用。与李红梅等[26]研究结果一致，丹参多酚酸盐可有效抑制氧化应激损伤，改善机体炎性反应。研究发现[27]，动脉粥样硬化与糖尿病微血管病变有密切关系，动脉粥样硬化的发生早于糖尿病微血管病变的发生，患者血清中血脂的升高可导致动脉粥样硬化的发生，进一步加速DN中肾小球滤过率的下降，从而导致肾脏功能损害。本研究结果显示，治疗后，两组患者TG、TC、LDL-C水平均降低，HDL-C水平升高，且观察组变化明显大于对照组，提示丹参多酚酸盐联合氯沙坦钾可降低老年DN患者的血脂水平，从而起到保护肾脏功能的作用。与陈灏璟等[28]研究结果一致，丹参多酚酸盐可明显改善患者血脂水平。

4 结论

老年DN患者应用丹参多酚酸盐联合氯沙坦钾治疗，可明显改善患者机体氧化应激状态、血管内皮功能及凝血功能，有效降低老年DN患者炎性因子水平、调节血脂，缓解其肾功能损害。但仍需扩大样本量，行更多的临床研究验证。