丙戊酸钠联合西酞普兰对复发双相障碍抑郁发作患者临床疗效的影响

林三妹　周慧民　谷芙蓉

【摘要】 目的 研究丙戊酸钠（VPA）联合西酞普兰（CIT）治疗对复发双相障碍抑郁发作病人临床疗效及认知功能、血清炎症因子的影响。方法 选取2017年2月～2018年3月接受治疗的108例复发双相障碍抑郁发作患者作为研究样本，按治疗方式将其分为VPA治疗组和VPA-CIT治疗组，每组患者54例，治疗8周后，比较两组的临床疗效及认知功能、血清炎症因子等的变化情况。结果 经过8周的治疗后，两组临床疗效比较差异有统计学意义（P<0.001），VPA-CIT治疗组的疗效更好。治疗前两组TMT-A、TMT-B时间比较差异均无统计学意义（P>0.05），治疗8周后，两组的TMT-A、TMT-B时间均显著缩短（P<0.05），VPA-CIT治疗组的TMT-A、TMT-B时间较VPA治疗组缩短更明显（P<0.01）。治疗前两组患者血清MIF、IL-1β、IL-6含量比较差异均无统计学意义（P>0.05），治疗8周后，两组血清MIF、IL-1β、IL-6含量均显著下降（P<0.05），VPA-CIT治疗组的血清MIF、IL-1β、IL-6含量较VPA治疗组下降更明显（P<0.01）。结论 VPA联合CIT治疗对复发双相障碍抑郁发作患者的临床疗效显著，值得临床推广。

【关键词】 丙戊酸钠；西酞普兰；双相障碍抑郁；认知功能；血清炎症因子

【Abstract】 Objective To study the influence of sodium valproate（VPA） combined with citalopram（CIT） on the clinical efficacy，cognitive function and serum inflammatory factors in patients with episode of bipolar depression.Methods A total of 108 patients with episode of bipolar depression who were treated in our hospital from February 2017 to March 2018 were selected as study samples.All patients were divided into VPA treatment group and VPA-CIT treatment group according to treatment method，with 54 cases in each group.After 8 weeks of treatment，the changes of clinical efficacy，cognitive function and serum inflammatory factors were compared between the two groups.Results After 8 weeks of treatment，difference of curative effects between the two groups was statistically significant（P<0.001），and the curative effect of the VPA-CIT treatment group was better.There was no statistically significant difference in TMT-A and TMT-B time of the two groups before treatment（P>0.05）.After 8 weeks of treatment，however，TMT-A and TMT-B time of the two groups significantly shortened（P<0.05），and those of the VPA-CIT treatment group shortened more significantly（P<0.01）.Before treatment，there was no statistically significant difference between the two groups in the contents of serum MIF，IL-1β and IL-6（P>0.05）.After 8 weeks of treatment，the contents of serum MIF，IL-1β and IL-6 significantly decreased in both groups（P<0.05），and those of the VPA-CIT treatment group decreased more significantly than those of the VPA treatment group（P<0.01）.Conclusion VPA combined with CIT has significant clinical effect on patients with episode of bipolar depression.It provides a new approach for clinical treatment and is worthy of promotion in clinical treatment.

【Key words】 sodium VPA；CIT；bipolar depression；cognitive function；serum inflammatory factors

雙相障碍抑郁（bipolar depression，BPD）在临床上既可呈双相性又可呈单相性发作，是一种常见的精神疾病，其主要特点是病人的情绪会在躁狂状态和抑郁状态之间进行周期性波动，由于其临床表现极具复杂性，因此给临床诊断和治疗都带来了极大的挑战[1]。双相障碍抑郁的发病机制与体内的炎症因子和免疫反应有关[2]。丙戊酸钠（VPA）作为临床上常见的抗精神疾病的药物，常用来治疗双相障碍抑郁，VPA可以通过抑制γ-氨基丁酸的降解，促进合成，从而使其含量增加，使患者的心境处于稳定状态[3～4]。但VPA单独用药治疗双相障碍抑郁的治疗效果并不显著。西酞普兰（CIT）属于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，可以使5-羟色胺能神经元的功能增强[5]。目前从细胞因子角度研究VPA和CIT联合用药的效果鲜有报道，因此笔者就VPA联合CIT用药对复发双相障碍抑郁发作病人临床疗效及认知功能、血清炎症因子的影响进行研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

按治疗方式将入选患者分为两组，VPA治疗组54例，男28例，女26例，年龄20～54岁，平均（43.3±4.6）岁；VPA-CIT治疗组54例，男27例，女27例，年龄23～51岁，平均（42.1±4.4）岁。两组患者的性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 病例入选标准

（1）患者至少有一次抑郁发作，可为轻度、中度或重度，持续至少2周，与本次发作之间至少有2个月的时间无任何明显的情感障碍；（2）患者从来没有符合轻躁狂或躁狂发作标准；（3）发作原因与精神活性物质或器质性精神障碍无关；（4）发作年龄>18岁；（5）汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分≥17分；（6）两组患者均签署知情同意书。

1.3 治疗方法

VPA治疗组施以丙戊酸钠缓释片[赛诺菲（杭州）制药有限公司，生产批号：H20010595]口服，2次/天，早晚服，0.4 g/天，7～14天后，可根据病人病情增加剂量至1.0 g/天。VPA-CIT治疗组在对照组治疗基础上，施以氢溴酸西酞普兰片（江苏恩华药业股份有限公司，生产批号：H20051923）口服，1次/天，起始剂量20 mg/次，7～14天后可根据病人病情增加剂量30～40 mg/天。两组均持续治疗8周。

1.4 观察项目

（1）治疗效果：根据HAMD-17评定VPA治疗组和VPA-CIT治疗组治疗的疗效。采用HAMD总分的减分率对总体疗效进行评价：若减分率大于75%则为治愈；若减分率大于等于50%且小于等于75%则为显效；若减分率大于等于25%且小于50%则为有效；若减分率小于25%则无效。（2）认知功能评估：两组患者经过8周治疗后，运用认知功能连线测试（TMT）对患者治疗前后的认知功能进行评估，主要包括TMT-A数字以及TMT-B字母部分，认知功能与耗时成反比。（3）血清炎症因子检测：收集两组患者治疗前后外周血5 ml，静置取上层血清，通过ELISA试剂盒检测巨噬细胞移动抑制因子（MIF）、IL-1β、IL-6的含量。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0统计软件进行统计学处理，计量资料若符合正态分布，以均数±标准差（±s）表示，组内前后比较采用配对样本t检验，组间比较采用两独立样本t检验，计数资料比较采用χ2检验，检验水准：α=0.05，双侧检验。

2 结 果

2.1 两组临床疗效的比较

经过8周的治疗后，两组临床疗效比较差异有统计学意義（P<0.001），VPA-CIT治疗组的疗效更好。见表1。

2.2 两组治疗前后TMT-A、TMT-B时间的比较

治疗前两组TMT-A、TMT-B时间比较差异均无统计学意义（P>0.05），治疗8周后，两组的TMT-A、TMT-B时间均显著缩短（P<0.05），VPA-CIT治疗组的TMT-A、TMT-B时间较VPA治疗组缩短更明显（P<0.01）。见表2。

2.3 两组治疗前后血清炎症因子的比较

治疗前两组血清MIF、IL-1β、IL-6含量比较差异均无统计学意义（P>0.05），治疗8周后，两组血清MIF、IL-1β、IL-6含量均显著下降（P<0.05），VPA-CIT治疗组的血清MIF、IL-1β、IL-6含量较VPA治疗组下降更明显（P<0.01）。见表3。

3 讨 论

双相障碍抑郁在临床上是一种常见的精神类疾病，但其临床表现为躁狂状态和抑郁状态周期性交替出现，因此难以确诊且容易造成误诊[6]。目前，临床上治疗双相障碍抑郁常用心境稳定剂作为核心药物[7]。VPA是目前治疗双相障碍抑郁常用的心境稳定剂类药物，因其不良反应发生率低，被视为治疗双相障碍抑郁的首选药，但据研究表明，VPA单独用药的疗效并不乐观[8]。CIT作为抗抑郁药物的一种，可以使5-羟色胺的再摄取率降低，使其神经元活力增强，在双相障碍抑郁的治疗中取得了良好的效果[9]。

双相障碍抑郁由于其发病状态复杂，躁狂状态和抑郁状态周期性交替出现使病人的情绪处于不可控状态，影响病人的认知功能，给病人的生活、工作造成了严重的影响。相关研究发现，VPA与CIT联合用药可以明显提高双相障碍抑郁病人治疗效果[10]。本研究通过HAMD-17对联合用药疗效进行评估，发现VPA治疗组的总有效率为70.37%，VPA-CIT治疗组的总有效率为96.30%，VPA-CIT治疗组的效果明显高于VPA治疗组。又运用TMT对患者治疗前后认知功能进行评估，比较两组患者治疗前后TMT-A、TMT-B时间差异，发现单独VPA给药治疗和VPA-CIT治疗都能改善病人的认知功能，但是VPA-CIT治疗改善效果更明显。研究表明[11]，CIT与VPA联合用药的抗抑郁机制是这两种药结合可以使细胞外多巴胺以及去甲肾上腺素的浓度显著增加，与我们的研究结果相一致。过去对双相障碍抑郁治疗的研究，主要集中在宏观水平，很少涉及细胞水平，随着细胞生物学的发展，许多学者认为认知功能及情绪的改变可能与细胞炎症因子有关[12]。MIF作为一种前炎症因子，对晨间皮质醇（Cor）的分泌具有抑制作用，可以引起焦虑抑郁[13]；IL-1β属于白细胞介素-1家族，和IL-6一起都可以过度激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，增强边缘构多巴胺以及5-羟色胺等神经递质代谢[14]。本研究检测MIF、IL-1β、IL-6的含量，发现治疗后两组血清中MIF、IL-1β、IL-6 的含量明显降低，且VPA-CIT治疗组的降低水平更为显著。这与相关研究认为[15]5-羟色胺的再摄取率抑制剂可抑制炎性因子的表达具有一致的研究结果。

综上所述，丙戊酸钠联合西酞普兰治疗复发双相障碍抑郁发作患者，临床疗效比较显著，为临床治疗双相障碍抑郁提供了新的方式，值得在临床治疗中大力推广。

参 考 文 献

[1] 顾天嘉.小剂量利培酮强化抗抑郁剂治疗双相抑郁发作的临床治疗效果研究[J].海峡药学，2015，27（8）：170-171.

[2] 简炜颖.喹硫平治疗双相情感障碍患者临床疗效分析及对IL-1、IL-10、TNF-α炎症因子水平的影响[J].海南医学院学报，2015，21（2）：271-273，277.

[3] 胡 蕊，赵宏文，王 冉，等.丙戊酸钠注射液与无抽搐电休克治疗中老年双相情感障碍躁狂发作疗效的对比[J].中国老年学杂志，2015，35（5）：1158-1159.

[4] 费慧芝，胡小娅，邱红梅，等.丙戊酸钠抗抑郁作用涉及改善海马NET和5-HTT表达[J].中国药科大学学报，2016，47（4）：474-478.

[5] 温爱萍，王彩宁，张秀芬，等.应用氢溴酸西酞普兰治疗卒中后抑郁患者的临床疗效及脑电图改变分析[J].中国药物与临床，2016，16（11）：1663-1664.

[6] 蒋泽宇，叶碧瑜，钟玉环，等.丙戊酸钠联合喹硫平治疗双相情感障碍躁狂发作的疗效[J].中国实用神经疾病杂志，2016，19（11）：66-68.

[7] 王永良.利培酮强化抗抑郁剂治疗双相抑郁发作的疗效观察[J].中国医院用药评价与分析，2016，16（1）：21-23.

[8] 林壮国，宋珈莹，许佩娜.小剂量利培酮强化抗抑剂治疗双相抑郁发作的疗效观察[J].现代诊断与治疗，2015，26（17）：3885-3886.

[9] 王 健，王 刚，马 辛.小剂量利培酮强化抗抑郁剂治疗双相抑郁发作的疗效和安全性研究[J].首都医科大学学报，2014，35（2）：205-209.

[10] 陆占峰，杨 伟，孙永勋.艾司西酞普兰与西酞普兰治疗抑郁症对照观察[J].临床心身疾病杂志，2016，22（1）：115-116.

[11] 公衛刚，任庆国，GongWeigang，等.西酞普兰对成年孤养大鼠认知功能及皮层tau蛋白磷酸化的影响[J].中华行为医学与脑科学杂志，2016，25（3）：193-197.

[12] 杨学智，陆 冰，蒙建清，等.丙戊酸钠与西酞普兰联合利培酮方案治疗双相抑郁发作临床疗效观察[J].中国药物依赖性杂志，2015，24（1）：34-36.

[13] 周 光，李 倩.草酸艾司西酞普兰联合丙戊酸钠治疗特发性癫痫合并抑郁的疗效观察[J].医学综述，2016，22（9）：1793-1796.

[14] 谢东武.丙泊酚复合芬太尼或地佐辛用于结肠镜下息肉摘除术的镇痛效果及神经体液变化的研究[J].海南医学院学报，2016，22（23）：2925-2927，2931.

[15] 刘 潇，闫瑞斌，李 敬.西酞普兰联合丙戊酸钠对复发双相障碍抑郁发作患者认知功能及血清炎症因子的影响[J].药物评价研究，2017，40（11）：1631-1634.

（收稿日期：2018-05-25 修回日期：2018-07-16）

（编辑：梁明佩）