药物溶出试验仪计量校准方法研究

阮 俊，张绍旺，饶 杰，龚 榕

(云南省计量测试技术研究院，云南 昆明 650228)

0 引 言

药物溶出试验仪（以下简称溶出度仪）是检测药物成分从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出情况的一种体外试验装置[1]。我国新版《药品生产质量管理规范》规定，所有关系到药品生产质量控制的仪器都必须经过校准。校准是在规定条件下，为确定计量仪器或测量系统的示值，或实物量具或标准物质所代表的值，与相对应的被测量的已知值之间关系的一组操作，而溶出度仪的校准则是保障药品质量的一个重要的措施。美国是该领域的开拓者和发展者，已有50年的研发历史，拥有多种校准用标准片。我国市场上溶出度仪品牌种类较多，各仪器厂商根据自家仪器制定内部操作规程进行自校准，适用范围窄，所用工具、测量方式、测量成本差异程度大[2-3]。国内校准溶出度仪的方法现有机械方法和化学方法2种。机械方法主要是对仪器的外观检查、搅拌桨摆动幅度和转篮摆动幅度的检查、转杆垂直度的检查；化学方法国内厂家目前是用水杨酸标准片来进行自校准。我国目前尚无该设备的国家校准规范，究其原因是还没有确定校准该设备的国家级标准物质。本文从设备的物理性能即温度[4-5]、转速[6]、时间[7-9]着手来探讨其校准方法。

1 设备原理

溶出度是指在规定条件下活性药物从制剂中溶出的速率和程度[1]。溶出度仪是为溶出度测定法提供一种微机控制的机电一体化试验设备，是测量药品溶解程度，模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出的体外简易试验设备，是在体外对体内药物生物利用度进行研究和评价的有效的替代仪器，也是保证和衡量固体口服制剂生产工艺及质量是否合理和稳定的一项重要手段。其主要由电动机、恒温装置、转篮、搅拌桨、溶出杯及杯盖等组成，如图1所示。该仪器采用四柱支撑结构形式，有双排十二杯十二杆、双排八杯八杆、双排四杯四杆、单排六杯六杆等结构；机头有固定式和电动升降式，机械性能稳定；具备温度的控制、转速的调节、时间的设定3项基本功能。

图1 溶出度仪实物图

2 校准条件

2.1 环境条件

温度为10～35 ℃；相对湿度不大于85%；操作环境应洁净无尘。

2.2 校准用设备条件

温度计或测温装置至少2套，测温范围30～40 ℃，温度修正值的扩展不确定度不大于0.1 ℃（k=2），分辨力不大于0.05 ℃；转速表不低于0.1级；秒表10 min内最大允许误差±0.07 s。

2.3 被校准仪器的前期检查

根据仪器说明书的要求，检查电源电压是否为220V±22 V，操作环境应洁净无灰尘，仪器不应受强光直射，周围无强磁场、电场干扰，无强气流及腐蚀性气体，应避免其他冷、热源影响。

检查并确认是否所有用于校准该设备的标准器其计量性能都符合要求。

检查溶出度仪外壳是否平整、清洁，无影响其功能的缺陷，仪器应标明制造单位名称、型号、出产编号、制造日期，国产仪器还应有计量器具制造许可证标志及编号，仪器的转篮、搅拌桨、溶出杯等应符合《中华人民共和国药典》[1]要求，无影响计量特性的缺陷。

3 校准项目及方法

3.1 控温误差的校准

溶出度仪主要模拟人体内环境进行测量，如水浴温度超出人体正常值则会影响药物的溶出度，导致测量结果不准确，因此要对该指标进行校准[10]。

使用温度计或测温装置，向溶出度仪水浴槽中加入蒸馏水至刻度线后开机，将温度设定为37.0 ℃并加热，将温度计插入溶出度仪A溶出杯摆放区域内，达到热平衡后温度计测量该处温度3次，取平均值得到。采用同样方法依次测量每个溶出杯摆放区域，得到温度值，按下式计算各点的温度误差：

式中：ΔTi——温度误差，℃；

ΔT0——温度计的修正值，℃；

i——溶出杯摆放区域（A～M）。

取偏离37 ℃最大值的ΔTi作为该溶出仪的最大温度误差[11]。按照CFDA2016指导原则/FDA(DAPLOP.002)要求，各溶出杯内溶出介质的温度均应为 37 ℃±0.5 ℃。

3.2 温度场均匀性及波动度的校准

溶出度仪的水浴箱处于额定温度，并已达到热稳定状态，箱内各溶出杯之间的温度差异及单杯中的温度波动十分重要，直接影响药物在各溶出杯中的溶出速率，所以应对其进行校准[12-13]。

3.2.1 温度场均匀性

温度设定为37.0 ℃，将温度计Ⅰ插入溶出度仪工作区域任意位置固定，另一支温度计Ⅱ插入溶出度仪溶出杯摆放区域A，热平衡后测量水温，测量顺序为Ⅰ→Ⅱ→Ⅱ→Ⅰ，不少于2个循环，取平均值得到温度计测量值。将温度计II插入溶出度仪溶出杯摆放区域B,按上述方法得到和，则位置A和B之间的温差为

按上述方法还可以得到工作区域中A和C之间的温差ΔTA−C，位置B和位置C之间的温差可按下式计算：

依此类推，可以得到所选全部位置之间的温差，取其中最大温度差值作为该溶出仪的温度场均匀性。按照CFDA2016指导原则/FDA(DAP-LOP.002)要求，各溶出杯内溶出介质的温度均匀性应为0.5 ℃。

3.2.2 温度波动度

温度设定为37.0 ℃，将温度计Ⅰ放置在有代表性的溶出杯摆放区域，热平衡后每隔1 min测量1次温度，不少于16组数据（并不少于一个温度波动循环），取其中最小值与最大值的范围作为溶出度仪的温度波动度 (36.7 ～ 37.3℃)。

式中：Tmin——温度计I在同一溶出杯摆放区域最小温度值，℃；

Tmax——温度计I在同一溶出杯摆放区域最大温度值，℃。

3.3 转速相对误差的校准

溶出度仪的转篮（搅拌桨）转速分别可设定为25 r/min、50 r/min、100 r/min 和 200 r/min，或其他常用转速，其准确度也会影响药物的溶出度，故应对该参数进行校准。

将转篮（搅拌桨）转速分别设定为25 r/min、50 r/min、100 r/min和 200 r/min，或其他常用转速（最大允许误差为±4%），不少于3点。各点用转速表测量3次，取平均值为该点的测量值，按下式计算转速相对误差：

式中：Δ ω——仪器的转速相对误差，%；

ω——转速表3次测量的平均值，r/min；

ω0——转速设定值，r/min。

3.4 定时器的计时相对误差的校准

在测量药物溶出度的过程中，通常要设定计时器，在规定时间内进行测量，如果计时不准确，将会误导实验人员观测药物的溶出度，因此要对该参数进行校准[14]。

分别设置定时器时间点为2 min、5 min、10 min（计时误差为±2%），各点用秒表测量3次，取平均值为该时间点的测量值，按式（6）计算计时相对误差，取最大的Δt为该溶出仪定时器的计时相对误差。

式中：Δt——定时器的计时相对误差，%；

t——秒表3次测量的平均值，min；

t0——仪器设定值，min。

4 校准实验

为了验证该校准方法的可行性，对天津市天大天发科技有限公司生产的RC806D药物溶出试验仪按本方法进行校准，结果见表1。

表1 药物溶出试验仪校准结果

使用本校准方法评定得到药物溶出试验仪温度误差的扩展不确定度为U=0.12 ℃，k=2；温度均匀性测量结果的扩展不确定度为U=0.05 ℃，k=2；温度波动性测量结果的扩展不确定度为U=0.08 ℃，k=2；转速25～200 r/min示值误差的扩展不确定度为U=0.56%～1.2%，k=2；定时器的计时 2～10 min相对误差的扩展不确定度为U=0.15%～0.7%，k=2。

由表1可知，该仪器的各项指标均符合校准项目指标的要求，本文校准方法能够合理、准确地评价药物溶出试验仪的性能，为从事该校准的技术人员提供参考。

5 结束语

本文药物溶出试验仪校准方法是根据仪器原理进行设计的，能有效地检测溶出度仪的准确性和安全性,确保药物成分从片剂、胶囊剂或颗粒等制剂在规定条件下溶出的速度和程度准确、有效、可靠。校准技术和方法已经在云南省计量校准检测工作中得到了实施和应用,成为JJF(滇)13——2017《药物溶出试验仪校准规范》。但方法存在一定的问题，如只能校准设备空载的情况，无法验证转篮的清洁度、搅拌桨的清洁度、脱气等因素的影响等。因此，下一步将研制药物溶出试验仪系列国家标准物质，将其引入校准过程，更为全面、完整地考核设备，使我国药物溶出试验仪校准方法取得更大突破。