探讨TP与TAC方案对不同BRCA1表现型三阴性乳腺癌的临床疗效

(惠州市中心人民医院乳腺外科, 广东 惠州 516001)

三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)主要是指患者体内孕激素受体(progesterone receptor，PR)、雌激素受体(estrogen receptor，ER)以及原癌基因Her-2检查均为阴性的一种特殊亚型的乳腺癌，这类疾病在所有乳腺癌中发病率高达21%，同时由于该疾病的侵袭性很强，其远处转移风险较高，导致患者在治疗后复发率极高，生存期急速下降，预后效果极差[1-2]，因此对于该疾病的治疗目前仍是研究热点，由于TNBC对于现有的靶向治疗以及内分泌治疗无效，故目前还没有特有的针对三阴性乳腺癌的治疗指南，临床上主要采用化疗作为其主要治疗方法[3]，因此本研究旨在探讨TP与TAC两种新辅助化疗的临床疗效以及BRCA1基因表达差异，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2016年1月～2016年12月在我院确诊并接受治疗的三阴性乳腺癌患者62例作为研究对象，纳入标准[4]：(1)经穿刺活检确诊为三阴性乳腺癌；(2)年龄<65岁，无其他癌症病史，WHO体力状态分级为0～2分；(3)肿物>2cm，经肝脏、肺部 CT 和全身核素骨显像均显示无远处转移；(4)所有患者及家属对本研究知情同意，并签署知情同意书；排除标准：(1)合并有严重的心、肝、肺、肾等重大器官疾病；(2)对研究中的使用的药物存在禁忌。采用回顾性分析的方法,把入选病例分为TP组与TAC组，每组31例，同时采用免疫组化的方法对患者肿瘤组织中的BRCA1基因进行检测，如下表1所示，对两组患者的年龄，临床分期，N分期以及BRCA1基因进行比较分析，差异不具有统计学意义(P>0.05)，具有临床可比性。

表1 两组患者的临床资料

1.2方法TP组：多西他赛75mg/m2，卡铂AUC=6；TAC组：多西他赛75mg/m2，多柔比星50mg/m2，环磷酰胺 500mg/m2，所有药物均采用静脉滴注，化疗前给予地塞米松和 5-HT3 受体拮抗剂来预防过敏以及消化道反应，TP 组给予适当水化利尿，同时所有患者化疗期间进行心电监护，治疗以21天为一周期，所有患者均给予6周期的治疗[5]。

1.3观察指标

1.3.1 疗效评价 采用实体瘤治疗疗效评价标准对乳腺原病发灶进行比较，评判标准如下：完全缓解( complete response, CR)：所有IE病灶消失；部分缓解(partial response, PR)：基线病灶最大径之和减少30%以上；稳定(stabled disease, SD)：基线病灶最大径之和有所减少但未达 PR或有增加但未达PD；进展(progressin disease, PD):基线病灶最大径之和增加20%以上或出现新病灶；病理学完全缓解(pathological complete response, pCR)：术后送检的乳腺组织及腋下淋巴结均仅有原位癌或无残留浸润性癌细胞。客观缓解率ORR=CR+PR。

1.3.2 毒副反应评价 采用WHO 抗肿瘤药物不良反应的分级标准对患者的不良反应进行评价，主要包括脱发、血液学、心脏、胃肠道、肝肾功能5项指标。

1.3.3 BRCA1基因表达 对两组患者中BRCA1基因表达为阴性的患者进行跟踪随访，对两组患者的总生存期(overall survival, OS)，无进展生存时间(progression free survival, PFS)，中位OS以及中位PFS进行对比分析。

2 结 果

2.1疗效评价对两组患者治疗后近期临床疗效进行对比分析，如下表2所示，TP组患者pCR比例显著高于TAC组，且两组之间存在显著性差异(P<0.05)。

表2 两组患者的近期临床疗效比较(例，%)

2.2毒副作用两组患者治疗后的毒副反应进行比较分析如表3所示，相比于TP组，TAC组的脱发、3～4级血液学毒性以及肝功能损伤方面的发生率显著增高，而在3～4级胃肠道反应方面显著降低，差异具有统计学意义(P<0.05)；两组患者在腹泻以及血小板减少方面不具有显著性差异(P>0.05)。另外，在治疗中TP组有4例患者发生1～2级肾功能损伤，在经过输液以及利尿等措施后已恢复至正常，TAC组中有例患者产生房性前期收缩，在经过对症治疗后均好转。

表3 两组患者毒副反应表现

2.3 BRCA1基因表达阴性患者的远期疗效对两组患者中BRCA1表达为阴性的患者进行为期一年的跟踪随访，并进行生存曲线分析，结果表明，TP组患者的中位PFS与中位OS分别为10.17月与11.74月，均明显高于TAC组的8.03月与10.21月，对两组患者的中位PFS以及中位OS进行比较分析，差异具有统计学意义(P<0.05)，如下图1与图2所示。

图1 OS生存曲线

图2 PFS生存曲线

3 讨 论

TNBC由于激素受体为阴性，导致其分子靶点缺乏，因此，没有相对应的靶向治疗的药物，导致其治疗进程缓慢。另外，由于该疾病自身特殊的临床病理特征以及生物学行为，导致该疾病很早就会发生远处转移或局部复发，使得患者的PFS以及OS均较低[6-7]。目前，临床上主要采用化疗作为其主要的治疗手段，由于缺乏对TNBC治疗的指南，乳腺癌的化疗方式主要采用以蒽环类或紫杉醇类药物为基础进行治疗，但疗效一般，同时存在个体差异大，因此，寻找含铂类药物的化疗方案是当今重点研究课题[8]。

有研究表明，相比于蒽环类或紫杉醇类药物化疗后的pCR率仅为19%-34%，，TNBC患者在经过铂类药物治疗后pCR率高达23%-90%。由于该研究样本量小，铂类药物的临床疗效仍需进一步研究论证[9-10]。本次研究主要比较了含铂类药物的TP化疗方式与不含铂类药物的TAC化疗方式的近期临床疗效，结果表明，TP组pCR为19.35%，显著高于TAC组的3.22%。两组患者化疗后的毒副作用方面比较发现，相比于TP组，TAC组的脱发、3-4级血液学毒性以及肝功能损伤方面的发生率显著增高，而在3-4级胃肠道反应方面较低。两组患者在腹泻以及血小板减少方面不具有显著性差异(P>0.05)。

BRCA1是位于人体细胞核的第17号染色体上一种抑癌基因，全长81bp，含有23个外显子，为显性遗传[11]，越来越多的研究表明TNBC与BRCA1之间存在较强的相关性，主要是在BRCA1基因发生突变对断裂的DNA双链不能进行及时有效的修复，这就会导致TNBC的发生[12-13]。有报道称携带有BRCA1突变的女性，会比普通妇女患乳腺癌和卵巢癌的几率显著增加，同时发病年龄也提前较长时间。有相关研究表明，低水平的BRCA1可以增强对紫杉醇的抵抗，也对铂类药物更为敏感，当其处于正常或者高水平时，则完全相反[14-15]，在本研究中，我们对两组患者的BRCA1基因表达阴性的患者进行为期一年的跟踪随访，并进行生存曲线分析，结果表明TP组患者的中位PFS与中位OS分别为10.17月与11.74月，均明显高于TAC组的8.03月与10.21月，对两组患者的中位PFS以及中位OS进行比较分析，差异具有统计学意义(P<0.05)，这就表明BRCA1基因表达阴性的TNBC患者对含铂类药物更为敏感，生存时间更长，生存质量相对较高，这可能是由于DNA双链断裂的修复功能受损与BRCA1功能失活相关。

综上所述，TP方案能有效的治疗TNBC，且毒副作用较少，在经过相应的措施后均可耐受，同时明显延长BRCA1基因突变的TNBC患者的生存时间，提高生存质量。但由于本研究样本量较少，随访时间短，因此仍需大样本、多中心的临床试验进行证实。