贝伐单抗联合培美曲塞和顺铂化疗方案治疗晚期肺腺癌的疗效及安全性

杨俊红，王洪海，李志英

(安阳市肿瘤医院肿瘤内科，河南 安阳 455000)

肺腺癌是全球高发的恶性肿瘤，严重威胁患者的生命健康[1]。该病的发生与职业高危因素、慢性肺部疾病及吸烟等关系密切，且早期无特异性临床症状，导致早期诊断相对困难，多数患者就诊时已出现远端脏器或淋巴结转移，失去手术指征。目前，临床对于晚期肺腺癌的治疗常采用化疗手段，且以多种化疗药联合应用的效果最为显著[2]。培美曲塞联合顺铂方案被美国临床肿瘤学会推荐为治疗晚期肺腺癌的首选方案[3-4]。近年来，随着贝伐单抗等新型靶向药物在临床的应用，晚期恶性肿瘤患者重燃希望。贝伐单抗是全世界第一个被批准上市的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抑制剂，能与所有VEGF异构体结合，通过抑制VEGF发挥药效，而将其用于肺癌的治疗已成为目前研究热点[5]。本研究探讨了贝伐单抗联合培美曲塞和顺铂化疗方案治疗晚期肺腺癌的疗效及安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2015年8月至2017年8月安阳市肿瘤医院收治的晚期肺腺癌患者150例。纳入标准：均符合临床非小细胞肺癌的诊断标准，为初治晚期肺腺癌患者，未出现表皮生长因子受体等基因突变；国际TNM分期均为ⅢB、Ⅳ期；骨、脑、肺腔及淋巴结等部位可测量病灶≥1个；无严重心、肝、脑及肾等器官组织疾病；预计生存期>3个月。排除标准：伴有严重骨髓造血功能障碍者；有重要血管侵犯或中枢神经系统转移者；入组前1个月内合并外伤史、外科手术或接受过贝伐单抗治疗者；伴有其他类型肿瘤者；合并内分泌系统、免疫系统或血液系统疾病者。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者均自愿参与并签署知情同意书。以随机数字表法分为观察组和对照组，每组75例。观察组患者中，男性29例，女性46例；年龄44～87岁，平均(64.95±1.38)岁；TNM分期：ⅢB期34例，Ⅳ期41例；初治32例，复治43例。对照组患者中，男性31例，女性44例；年龄45～87岁，平均(64.98±1.35)岁；TNM分期：ⅢB期33例，Ⅳ期42例；初治30例，复治45例。两组患者一般资料的均衡性较高，具有可比性。

1.2 方法

两组患者在用药前1周均给予叶酸、维生素B12，并分别在治疗前1 d、当日及治疗第2日口服地塞米松片(规格：75 mg×100片)1次1～4片，1日2次。在此基础上，对照组患者于治疗周期第1日给予注射用培美曲塞二钠(规格：0.2 g/瓶)500 mg/m2，静脉滴注；于治疗周期第1—3日给予注射用顺铂(规格：30 mg/6 ml)25 mg/m2，静脉滴注。观察组患者在对照组的基础上加用贝伐珠单抗注射液(规格：100 mg/4 ml、400 mg/16 ml)7.5 mg/kg，溶于0.9%氯化钠注射液100 ml中，静脉滴注。两组患者均以3周为1个周期，共治疗2个周期。

1.3 观察指标

观察两组患者的疾病控制情况、不良反应发生情况(包括蛋白尿、恶心呕吐、白细胞计数降低、血小板计数降低、贫血、

高血压及肝功异常等)。于治疗2个周期后采用癌症患者生活质量测定量表[6]评估两组患者的生活质量，包括认知、情绪、呼吸困难、疼痛及疲劳5项内容，各项分值均在0～100分，认知、情绪评分与生活质量呈正比，呼吸困难、疼痛及疲劳评分与生活质量呈反比。

1.4 疗效评定标准

参考《实体瘤的疗效评价标准》，治疗后所有靶病灶完全消失，肿瘤标志物正常，且无新病灶出现并维持至少4周为完全缓解；所有可测量靶病灶最大直径之和缩小≥30%，并维持至少4周为部分缓解；未达到完全缓解与部分缓解的标准，且无新病灶出现为病情稳定；可测量靶病灶肿瘤最大直径之和增加>20%，或出现新的病灶为疾病进展。疾病控制率=(完全缓解病例数+部分缓解病例数+疾病稳定病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者疾病控制情况比较

观察组患者的疾病控制率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1两组患者疾病控制情况比较[例(%)]
Tab1Comparisonofdiseasecontrolbetweentwo
groups[cases(%)]

组别完全缓解部分缓解疾病稳定疾病进展疾病控制观察组(n=75)0(0)51(68.00)19(25.33)5(6.67)70(93.33)对照组(n=75)0(0)22(29.33)34(45.33)19(25.33)56(74.67)

2.2 两组患者不良反应发生情况比较

观察组患者高血压发生率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]
Tab2Comparisonofoccurrenceofadversedrugreactionsbetweentwogroups[cases(%)]

组别蛋白尿恶心呕吐白细胞计数降低血小板计数降低贫血高血压肝功能异常观察组(n=75)3(4.00)17(22.67)18(24.00)16(21.33)15(20.00)19(25.33)8(10.67)对照组(n=75)0(0.00)22(29.33)20(26.67)16(21.33)15(20.00)0(0.00)10(13.33)t1.3610.8660.1410.0000.00021.7560.253P0.0800.3520.7071.0001.0000.0000.615

2.3 两组患者生活质量评分比较

观察组患者认知、情绪评分明显高于对照组，呼吸困难、疼痛及疲劳评分明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

组别认知情绪呼吸困难疼痛疲劳观察组(n=75)70.13±10.4173.14±11.2813.95±2.1118.97±3.6129.54±3.80对照组(n=75)55.72±6.9558.26±8.1920.04±3.7127.82±4.5641.86±7.59t9.9709.24412.35713.17812.570P0.0000.0000.0000.0000.000

3 讨论

肺腺癌为肺癌最主要的病理类型，发病率、病死率较高，可严重影响患者的身心健康及生活质量[7]。晚期肺腺癌不宜采用根治性治疗方案，应以化疗为主，且以铂类为主要成分的第3代化疗药最为常用，但该方案可引发一系列不良反应，故需针对晚期肺腺癌的治疗展开进一步探讨[8]。

肿瘤生长、扩散的先决条件为血管生成，VEGF属于血管通透因子及特异性有丝分裂原，在与VEGF受体结合的情况下可使酪氨酸激酶受体被激活，并造成促进血管内皮细胞增殖的后果[9-10]。贝伐单抗能与VEGF-A结合，并阻断VEGF-A与VEGF-2的结合，最终对VEGF表达产生抑制作用，同时抑制肿瘤的生长；此外，还具有降低组织间隙压、促进肿瘤血管正常化及抑制胸腔积液形成等作用，且可通过抑制肿瘤血管生长、降低肿瘤血管通透性等达到良好的抗肿瘤效果。本研究中，观察组患者呼吸困难症评分明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，这可能与贝伐单抗可抑制胸腔积液的形成有关[11-12]。培美曲塞属于多靶点叶酸拮抗剂，可对胸苷酸合成酶活性发挥一定的抑制作用，同时能够阻断胸腺嘧啶合成，减少机体内还原性叶酸[13]。顺铂可通过抑制肿瘤细胞DNA的复制来实现抗肿瘤效果，对晚期肺腺癌细胞具有较高的敏感度，其浓度较高时能够对蛋白质与RNA的合成产生直接抑制作用，且抗肿瘤效果显著。虽含铂化疗方案在晚期肺腺癌中已取得一定疗效，但所引发的不良反应较多，患者耐受性较差，故寻找一种能够与其无交叉耐药的药物用于治疗晚期肺腺癌具有重要意义[14-15]。本研究结果显示，观察组患者的疾病控制率、高血压发生率明显高于对照组，认知、情绪评分明显高于对照组，疼痛、疲劳评分明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。表明贝伐单抗联合培美曲塞和顺铂化疗方案对晚期肺腺癌患者的疾病控制及生活质量的改善均有积极作用，但可增加高血压的发生风险，在治疗过程中需予以高度重视。

综上所述，贝伐单抗联合培美曲塞和顺铂化疗方案对晚期肺腺癌患者的疾病发展具有良好的控制效果，可有效改善其生活质量，但在治疗期间应注意高血压的发生。