妊娠期高血压疾病与血清脂溶性维生素及血脂水平的相关性

郝晋红,任丽华,傅松涛,张 超

(1首都医科大学电力教学医院妇产科,北京 100073;2山西省人民医院保健科;3山西医科大学研究生教育创新中心;4首都医科大学附属北京友谊医院妇产科;*通讯作者,E-mail:chocolate.z@sina.com)

妊娠期高血压和子痫前期是妊娠期特有的疾病,属于妊娠期高血压疾病,严重危害着母婴健康,是导致孕产妇和围生儿死亡的最重要原因之一。到目前为止,本病的发病机制尚未完全阐明,因此努力寻找有效的指标进行早期预测、早期筛查是近年来研究的热点。

相关研究显示:妊娠期高血压的发生与血脂和维生素A的水平密切相关[1-3],也与25-羟维生素D的降低有着密切联系[4,5]。然而,妊娠期孕妇血清脂溶性维生素的水平有何变化规律?与血脂代谢和妊娠期高血压疾病的发生是否存在联系?国内外尚无较明确的研究结果。本文通过对不同孕期血清维生素A(VA)、维生素E(VE)、维生素25(OH)D3(VD3)和维生素25(OH)D2(VD2)水平,以及血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL)浓度的检测,来探讨孕期血清脂溶性维生素水平的变化规律及其血脂代谢和妊娠期高血压疾病发生发展的关联性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

排除建档时有慢性高血压、免疫系统疾病、内分泌疾病、多胎妊娠、营养不良、肥胖和肝肾功能异常等疾病,收集2016-01～2017-06在北京电力医院建档,年龄、身高、体重、血压、孕次、新生儿出生体质量、孕周数、孕妇基础体重指数(BMI)、孕期体重增加情况等记录完整,在早孕期和晚孕期采用液相色谱串联质谱法进行过晨起空腹静脉血血清VA、VE、VD3、VD2含量测定的临床资料进行回顾性研究。

1.2 分组

参照谢幸、苟文丽主编的《妇产科学》(第8版)的妊娠期高血压疾病诊断标准,进一步排除妊娠期糖尿病,32周前终止妊娠等影响因素,本研究筛选出妊娠期高血压疾病孕妇103例作为观察组(子痫前期59例、妊娠期高血压44例),年龄21-43岁,平均(31±5.8)岁;初产妇68例(65.67%),经产妇35例(34.33%),设妊娠8-12周建档时血压为基础血压,收缩压(102.61±10.57)mmHg,舒张压(66.27±9.96)mmHg。同期正常孕妇270例作为对照组,年龄20-40岁,平均(30±3.8)岁,初产妇184例(68.15%),经产妇86例(31.85%)、基础血压收缩压(101.52±9.92)mmHg,舒张压(65.24±6.53)mmHg。两组孕妇年龄、初产妇构成比、基础血压经统计学分析,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。进行早孕期(8-12周)与晚孕期(32-36周)两个时段血清VA、VE、VD3、VD2含量的组间对比研究;在这一研究人群中,进一步筛选在早孕期和晚孕期均进行过清晨空腹TC、TG、HDL、LDL含量检测的病例73例,作为观察组,正常孕妇107例作为对照组,进行血脂含量的组间对比研究。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 在早孕期与晚孕期观察组与对照组血清VA、VE、VD3、VD2水平的比较

组间比较,在早孕期,观察组血清VA和VE水平均明显高于正常组,组间差异有统计学意义(P<0.05),VD3、VD2与对照组比较,均差异无统计学意义(P>0.05),在晚孕期,观察组VA的水平仍高于对照组,而VD3水平则明显低于对照组,组间差异具有统计学意义(P<0.05)。晚孕期与早孕期比较,两组孕妇血清VA水平均明显降低,而VE、VD3和VD2水平则明显升高,差异均具有统计学意义(P<0.05,见表1)。

组别n时间VA(mg/L)VE(mg/L)VD3(ng/ml)VD2(ng/ml)观察组103早孕期0.48±0.11**11.18±3.28*16.59±5.800.66±0.44晚孕期0.42±0.13**#17.49±5.33#20.75±10.20*#0.91±0.53#对照组270早孕期0.40±0.0910.21±2.8317.28±7.420.67±0.41晚孕期0.37±0.10#16.61±4.12#24.08±11.49#0.86±0.51#

同期与对照组比较,*P<0.05,**P<0.01;同组与早孕期比较,#P<0.05

2.2 在早孕期与晚孕期观察组与对照组血脂水平的比较

组间比较,在早孕期,观察组的血清TG和TC的水平均明显高于对照组,组间差异具有统计学意义(P<0.05);在晚孕期,观察组血清TG、TC和LDL的水平均高于对照组,而HDL水平低于对照组,组间差异均具有统计学意义(P<0.05)。晚孕期与早孕期比较,两组孕妇的血清TG、TC、HDL和LDL水平均升高,除观察组血清HDL外,其余指标的差异均具有统计学意义(P<0.05,见表2)。

组别n时间 TG TC HDL LDL观察组73早孕期1.56±0.56*4.57±0.98*1.39±0.532.16±0.94晚孕期3.73±0.94*#6.43±1.32*#1.47±0.45*3.66±1.12*#对照组107早孕期0.96±0.394.09±1.031.31±0.492.13±0.77晚孕期2.86±1.08#6.17±1.22#1.87±0.51#3.01±1.11#

同期与对照组比较,*P<0.05;同组与早孕期比较,#P<0.05

2.3 观察组与对照组BMI、分娩孕周及新生儿出生体质量的比较

与对照组比较观察组基础BMI及孕期增重指数ΔBMI明显增加,组间差异有统计学意义;而分娩孕周和新生儿出生体质量则明显减少,组间差异有统计学意义(P<0.01,表3)。

分组nBMI(kg/m2)ΔBMI分娩孕周(周)新生儿体质量(g) 观察组10323.97±3.67**5.91±2.06**37.43±2.39**3050.84±713.17** 对照组27021.51±3.114.72±1.2439.06±1.293347.04±433.23

与对照组比较,**P<0.01

3 讨论

维生素A、E和D均属于脂溶性维生素,其吸收和利用与脂肪的吸收和利用密切相关。当维生素A、E、和D摄入不足以及机体需求增加时,肝、脂肪组织中贮存的这些脂溶性维生素会向血液中释放。在妊娠期,由于受雌激素和孕酮水平增高的影响,脂肪组织降解能力增强、肝脏合成甘油三酯能力增强;脂肪组织脂蛋白酶降低,对内源性脂质代谢减弱;同时孕妇对脂质的摄入量增加,这几种因素导致孕妇血脂水平升高。血脂升高是妊娠期脂类代谢的特点之一,研究显示,从早孕期到分娩,孕妇的血脂水平呈持续上升状态[6]。本研究中排除肥胖、糖尿病、慢性高血压等因素,结果提示妊娠晚期,孕妇血清VE、VD3和VD2,以及血清TG、TC、HDL和LDL水平均较早孕期升高,且妊娠高血压孕妇血清TG、TC和LDL水平升高的幅度均明显大于正常孕妇。

在正常生理情况下,脂类是以溶解度较大的脂蛋白复合体的形式在血液中循环运输的。在妊娠期,特别是妊娠晚期孕妇的血脂水平一定程度的升高是一种生理适应性改变,是胎儿生长发育的需要,是孕妇维持健康状态以及为产后哺乳提供丰富营养不可缺少的物质条件。高血脂状态有利于胎儿从母体血液中吸取足够的游离脂肪酸、脂溶性维生素和类脂物质,作为胎儿发育、胎脑组织及肺表面脂类活动性物质的合成原料。孕妇体内因脂肪降解作用增强而产生过多的酮体,酮体能通过胎盘组织供给胎脑、胎肾等组织利用,妊娠末期的血脂增高有利于脂肪蓄积,为妊娠晚期、分娩期及产褥期供应必要的能量贮备[6]。

妊娠期高血压疾病主要发病机制是内皮细胞激活和损伤,其中脂质过氧化物和炎症细胞因子是导致内皮损伤的主要原因,高血脂增加炎症因子的表达,加重慢性炎症反应,内皮细胞受损,血脂代谢异常参与了子痫前期疾病的发生发展,且与疾病严重程度相关[1]。TG生理性增加,很少超过3.4 mmol/L,而本研究中,观察组TG、TC和LDL在早孕及晚孕期均明显高于对照组,观察组在晚孕期HDL增加不足,而TG均值达3.73 mmol/L,LDL均值达3.66 mmol/L,提示血脂代谢异常与妊娠期高血压疾病有关,血脂水平检测可指导早期干预,对妊娠期高血压疾病具有重要的临床意义。VA构成视觉细胞内感光物质视紫红质,具有维持上皮组织结构完整、促进上皮细胞糖蛋白合成、促进生长发育、抗氧化的作用,并且参与皮质激素、性激素合成及骨组织形成。视黄醇结合蛋白4(RBP4)是VA的运载蛋白,中孕期RBP4升高早产、子痫前期风险增加4-8倍,中孕期甘油三酯浓度升高与子痫前期和早产风险增加2-4倍有关[3]。VE是维持机体正常代谢和功能的必需维生素,具有抗氧化、清除自由基的功能。妊娠期妇女身体代谢旺盛,自由基产生增加,脂质过氧化反应增强,如果孕妇体内VE水平相对低下,会导致机体自由基过量,从而引发胎盘老化、血管内皮损伤,但没有一致的研究结果证明子痫前期与脂质过氧化直接相关,且对于在妊娠过程中是否需要补充VE尚存在一定争议[7]。本研究显示,在妊娠各时间段妊娠期高血压孕妇的血清VA和VE的水平均高于正常孕妇,推测其与妊娠期高血压孕妇血脂水平明显升高有关,也可能是机体对抗高血压和过氧化损伤的一种自我保护性反应,值得进一步探究。在妊娠后期,两组孕妇的血清VA水平都明显降低,这可能与胎儿快速生长,需求量明显增加有关。此外,与孕妇营养状况、激素水平、地区差异等多种因素也有关系。VE摄入过量,也会造成VA的吸收减少。因此,不支持将VA或VE作为预测妊娠期高血压发生的生物标志物。

在过去十多年中,孕妇VD不足和缺乏症越来越被公认为公共卫生问题。不良率与母体和胎儿的不良后果有关,围产期维生素D不足可能对骨骼、免疫系统(自身免疫疾病、变态反应)和总体健康有短期(子痫前期)或长期影响。维生素D主要包括VD2(麦角钙化醇)和VD3(胆钙化醇),其中VD2主要来源于植物性食品,VD3则主要由皮下储存的7-脱氢胆固醇经紫外线照射后生成。这两种形式的VD在食物和组织中的含量都很低,机体内90%的VD来自内源性合成,只有10%来自于食物。Baca等[4]研究表明,母亲VD浓度偏低会增加子痫前期的风险。VD及其下游产物的缺乏对子痫前期的发病可能发挥着重要的作用。本研究发现,血清VD3、VD2的平均水平均呈现妊娠晚期高于早期的变化特征,在妊娠晚期,观察组血清VD3的水平低于对照组(P<0.05)。Mirzakhani等[5]研究显示,妊娠10-18周开始补充VD并不能减少子痫前期发病率。然而,妊娠晚期VD水平为30 ng/ml或更高与子痫前期风险较低有关。差异表达的VD相关转录组与早孕不良事件的出现有关,发生这种特殊的免疫反应的妇女将发展为子痫前期。维生素D可能通过影响钙稳态和/或调节炎症和免疫反应,通过影响血压在子痫前期的病理学中起关键作用。Purswani等[8]使用MEDLINE电子数据库检索VD状态与子痫前期的关联性,回顾了VD状态和补充剂在子痫前期病因和预防中的作用,结果提示VD状态与子痫前期有关联性,但无法显示VD补充剂在预防子痫前期中的独立作用。Roth等[9]对43项试验(8 406名参与者)Meta分析显示,VD补充剂增加母体和脐血血清中25-羟基维生素D的浓度,但剂量反应效应较弱。VD对改善母婴的妊娠结局包括小于胎龄儿、子痫前期、子代哮喘等证据似乎不足以指导临床或政策建议。本研究结果显示,观察组在晚孕期血清VD3和HDL水平明显低于对照组,且较早孕期升高幅度明显低于对照组,呈现相对不足,BMI明显增加,而胎儿的出生月龄与出生体重则明显减少(P<0.01)。妊娠期、哺乳期或新生儿最佳VD水平的可靠阈值还不明确,有待进一步研究。

综上所述,血脂及脂溶性维生素水平与妊娠期高血压疾病相关,结合BMI增长指数的监测,对于早期干预妊娠期高血压疾病具有一定的临床意义,但本研究样本量少,因此尚需多中心、大样本研究以进一步验证本次结果。