Lp-PLA2及cIMT在非ST段抬高型急性冠脉综合征患者风险分层中的预测价值

王丰云，汤建民，季莹莹，杨雁华，宿东升，朱银川，赵一品，来桂棵，王顺利

郑州大学第二附属医院心内科，河南郑州 450014

非ST段抬高型急性冠脉综合征 （non-ST elevation acute coronary syndrom，以下简称NSTE-ACS），是冠心病中一类起病较急，临床预后较差的急危重症，对其进行早期诊断、准确的风险分层，是制定治疗决策的重要前提，这将对患者的远期预后产生重要影响。脂蛋白相关磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，以下简称Lp-PLA2）被认为与冠状动脉硬化发生发展过程密切相关，可作为冠心病患者心血管事件风险的预测指标[1-3]。同时有临床研究[4]证实，颈动脉内膜中层厚度（carotid artery intima-media thickness，以下简称cIMT）在一定程度上能够反映动脉硬化的严重程度和范围，临床上可作为评估冠心病病情程度的指标。该研究纳入了自2015年9月—2016年12月就诊于郑州大学第二附属医院心内科及CCU的NSTE-ACS患者96例，分析其与SAP组及对照组之间血清Lp-PLA2水平、cIMT值的差异，探讨其与NSTE-ACS患者GRACE风险评分、TIMI风险评分的相关性，了解其在NSTE-ACS患者风险分层中的预测价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

连续选取就诊于郑州大学第二附属医院心内科及CCU，行心电图、血生化指标检查、冠脉造影确诊冠心病患者142例，其中不稳定型心绞痛组（UAP）54例，急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）组42例，稳定型心绞痛（stable angina pectoris,以下简称 SAP）组46例，另连续选取同时段住院行冠脉造影冠脉狭窄小于50%且排除冠心病诊断的患者40例为对照组。入选的患者中男性104例，女性78例，年龄43～84岁，平均(63.9±8.4)岁。合并吸烟史者82例，合并高血压病者77例，合并糖尿病者48例。该临床试验设计经过医院伦理委员会批准，所有患者在参与临床试验前都签订知情同意书。

1.1.1 纳入标准 依照中华医学会心血管病学分会发布的2016非ST段抬高型急性冠脉综合征诊断和治疗指南[5]：①以加拿大心血管病学学会(CCS)的心绞痛分级 为判断标准，NSTE-ACS患者的临床特点包括：长时间(＞20 min)静息性心绞痛；新发型心绞痛，表现为白发性心绞痛或劳力型心绞痛(CCS 1I或Ⅲ级)；过去稳定性心绞痛最近1个月内症状加重，且至少具有CCSIII级的特点(恶化性心绞痛)。②特征性的心电图异常包括ST段下移、一过性ST段抬高和T波改变。③心肌酶谱及心肌标志物的升高（NSTEMI）。

1.1.2 排除标准 入选病例排除：①ST段抬高心肌梗死、陈旧性心肌梗死病史、急性或慢性心力衰竭；②原发性心肌病、心内膜炎、重度瓣膜病；③冠状动脉炎等可引起冠状动脉非粥样硬化性狭窄及其他全身性免疫疾病；④2周内各种急慢性感染；⑤严重肝肾功能不全(如转氨酶超过正常上限值的2倍；肌酐清除率＜50 mL／min)；⑥恶性肿瘤。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料收集 记录患者年龄、性别，吸烟史、现病史及既往病史，测量体温、呼吸、心率、血压等生命体征指标，同时测定身高、体重，计算体重指数。

1.2.2 血生化样本采集与检测 所有患者入院第2天清晨空腹采集肘正中静脉取血5 mL，3 000 r/min常温离心15 min，分离血清，分装后置于-80℃ 恒温冰箱保存，由该院检验科进行肝功、肾功、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）、心肌酶谱、心肌标志物、高敏C反应蛋白 （Hs-CRP）、N端脑利钠肽前体（NT-proBNP）等指标检测。

1.2.3 血清Lp-PLA2水平检测 所有患者造影术前采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定Lp-PLA2含量，试剂盒由中美合资天津康尔克生物科技有限公司所提供，检测过程均严格按照说明书进行操作。

1.2.4 颈动脉内膜中层厚度测定 患者取平卧位，由本院经验丰富的高年资超声科医师测定颈动脉内膜中层厚度 （intima media thickness of carotid artery,cIMT），取颈总动脉分叉前1cm处的血管内膜中层厚度作为测量区域，比较双侧cIMT值大小，取其较大者作为最终的cIMT值。

1.2.5 冠状动脉造影检查 所有患者以Seldinger法行桡动脉穿刺，选择性行左右冠状动脉造影，多体位投照。造影结果由2名经验丰富的心内科专科医师在不知患者分组情况下评定。冠状动脉狭窄病变的程度应用狭窄直径来表示，即以紧靠着狭窄段近端和远端的“正常”血管区的冠脉直径作为100%。根据冠状动脉造影判断，冠脉分为左主干（LM）、左前降支（LAD）、左回旋支（LCX）、右冠状动脉（RCA）至少有1支冠状动脉直径减少达到50%以上视为冠状动脉狭窄。

1.2.6 NSTE-ACS患者进行风险分层 风险分层系统采用2016年中国非ST段抬高型急性冠脉综合征诊断和治疗指南[5]推荐的全球急性冠状动脉事件注册评分（GRACE风险评分系统）及心肌梗死溶栓治疗评分（TIMI风险评分系统）对NSTE-ACS患者进行风险分层，根据各患者GRACE总积分将其分为低、中、高危患者(GRACE:≤108 分为低危，109～140 分为中危，≥141分为高危)，根据各患者TIMI总积分将其分为低、中、高危患者(GRACE:0～2分为低危，3～4分为中危，5～7 分为高危)。

1.3 统计方法

采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析。计数资料采用χ2检验。计量资料以（±s）表示，采用独立样本t检验或者单因素方差分析，多重比较选择LSD-t方法、二元变量相关分析及多因素Logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组间基本资料对比

与对照组比较，冠心病3组在年龄、性别、吸烟史、高血压、糖尿病、BMI、TG方面比较，差异无统计学意义 （P＞0.05）;冠心病 3 组 TC、LDL-c、Hs-CRP、NT-ProBNP高于对照组，HDL-c低于对照组 （P＜0.05）；与SAP组比较，NSTE-ACS两组在年龄、性别、吸烟史、高血压、糖尿病、BMI、TG方面比较，差异无统计学意义 （P＞0.05）;NSTE-ACS 两组 TC、LDL-c、Hs-CRP、NT-ProBNP高于 SAP组，HDL-c低于 SAP组（P＜0.05）；见表 1、表 2。

表1 各组间计量资料比较（±s）

表1 各组间计量资料比较（±s）

注：与对照组比较，aP＜0.01,bP＜0.05;与 SAP 组比较，cP＜0.01,dP＜ 0.05。

基本资料 N S T E M I组 U A P组 S A P组 N C组年龄（岁）B M I（k g/m 2）T G(m m o l/L)T C(m m o l/L)L D L-C(m m o l/L)H D L-C(m m o l/L)H S-C R P(m g/L)N T-P r o B N P(p g/m L)6 5.8±9.4 2 4.5 2±1.8 1 1.8 5±0.3 4（5.1 0±0.9 4）ac（3.0 1±0.5 3）ac（0.9 9±0.1 4）ac（3.9 7±2.1 2）ac（1 5 2 9.6 7±9 2 3.9 1）ac 6 2.7±7.6 2 4.4 1±2.3 4 1.9 4±0.3 5（4.7 3±0.8 6）ad（2.8 1±0.5 3）ad（1.1 2±0.1 9）ac（3.4 4±1.6 0）ad（7 2 5.0 2±4 3 4.8 6）ad 6 4.7±7.7 2 3.7 5±1.6 9 1.7 5±0.3 2（4.3 6±0.9 7）b（2.6 0±0.5 2）b（1.3 5±0.2 9）a（2.9 3±1.4 7）b（3 4 7.8 5±3 5 1.4 2）b 6 2.4±7.9 2 4.1 2±1.4 4 1.8 4±0.2 9 3.9 3±0.7 3 2.3 2±0.3 7 1.5 7±0.2 6 2.1 7±1.3 7 2.1 7±1.3 7

表2 各组间计数资料比较[n(%)]

2.2 各组间血清Lp-PLA2水平及cIMT值对比

与对照组比较，冠心病3组血清Lp-PLA2水平、cIMT值差异有统计学意义（P<0.01）；与SAP组比较，NSTE-ACS两组血清Lp-PLA2水平、cIMT值差异有统计学意义（P<0.01）；见表 3。

表3 各组间血清Lp-PLA2水平、cIMT值比较（±s）

表3 各组间血清Lp-PLA2水平、cIMT值比较（±s）

注：与对照组比较，aP＜0.01,bP<0.05;与 SAP 组比较，cP＜0.01。

指标 N S T E M I组 U A P组 S A P组 N C组L p-P L A 2(μ g/L)c I M T(m m)（1 6 4.1±1 4.6）ac（1.5 1±0.1 5）ac（1 4 9.2±2 0.1）ac（1.4 2±0.1 4）ac（1 2 6.5±2 4.4）a（1.3 5±0.1 2）b 1 0 7.5±1 4.3 1.2 8±0.9 7

2.3 血清Lp-PLA2水平、cIMT值与GRACE风险评分及TIMI风险评分的Spearman相关性分析

NSTE-ACS患者血清Lp-PLA2水平与GRACE风险评分、TIMI风险评分有相关性 （r=0.360、P<0.001；r=0.518、P<0.001）；NSTE-ACS 患者 cIMT 值与GRACE风险评分、TIMI风险评分有相关性（r=0.190、P=0.036；r=0.252、P=0.005）；见表 4。

表4 血清Lp-PLA2水平、cIMT值与各积分系统的相关性分析

2.4 NSTE-ACS的单因素及多因素Logistic回归分析

采用Logistic回归模型进行NSTE-ACS的单因素及多因素分析。单因素回归分析显示，TG、TC、LDL-c、HDL-c、Hs-CRP、NT-ProBNP、Lp-PLA2、cIMT是NSTE-ACS的独立预测因子（P<0.05）（表 5）。将以上筛选出的危险因素作为自变量纳入Logistic多因素回归分析，结果中差异有统计学意义的因素包括：Lp-PLA2（P<0.001，OR=1.049，95%CI：1.025～1.074），NTProBNP（P<0.001，OR=1.002，95%CI：1.025～1.074）（表6）。结果显示 NT-ProBNP、Lp-PLA2水平是 NSTEACS发生风险的独立预测因子（P<0.01）。

表5 NSTE-ACS的单因素Logistic回归分析

表6 NSTE-ACS的多因素Logistic回归分析

3 讨论

目前研究[6-7]公认动脉粥样硬化是一类与炎症密切相关的疾病，并认为慢性炎症反应贯穿于动脉粥样硬化病变发生、发展、斑块破溃和血栓形成的全过程。脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)作为一种新型的血清炎症标志物，在血循环中约70%与低密度脂蛋白结合，剩余30%与高密度脂蛋白、极低密度脂蛋白结合，以复合体的形式在血浆趋化因子的诱导下随血流转运至受损的血管内膜，催化水解血管内膜中的氧化卵磷脂，生成促炎介质，刺激巨噬细胞增殖、迁移、吞噬氧化型低密度脂蛋白演变为泡沫细胞，导致动脉粥样硬化斑块形成，并通过炎症细胞趋化，产生基质金属蛋白酶，诱导斑块不稳定化[8]；国外大量的临床试验研究[8-9]也发现：Lp-PLA2参与斑块的易损性，特别是从纤维帽到纤维斑的破裂，其浓度或活性水平升高可以独立预测心血管事件发生风险。Garza等人[10]的调查研究显示，LP-PLA2与心血管疾病明显相关，其评价风险分层的作用在校正传统心血管危险因素后未受明显影响。该研究中，比较4组血清Lp-PLA2水平的均值，NSTEMI组＞UAP组＞SAP组＞对照组，且在校正年龄、性别、高血压、糖尿病等传统心血管病危险因素的影响后，差异有统计学意义，与上述的研究基本一致，说明Lp-PLA2对冠心病的病情判断具有一定的价值，在一定程度上与冠心病的病情严重程度相关。

临床研究[4]发现，在动脉粥样硬化进程中，内膜常最先累及，其早期的特征性变化为动脉内膜中层厚度增厚。颈动脉在动脉粥样硬化发生、进展过程中较早受累，是早期动脉粥样硬化的一个好发部位，且其与冠状动脉粥样硬化及斑块形成有着相同的病理生理基础，因此，cIMT可作为预测冠心病患者冠脉病变程度的 “窗口”[11]。同时有研究[12]表明，cIMT是冠心病独立的危险因子，其与冠心病的严重程度密切相关。一项关于cIMT的对心血管事件预测的荟萃分析[13]提示：在校正传统的冠心病危险因素后，cIMT值每增加0.1 mm，心肌梗死和脑卒中的的相对危险度相应程度的升高，OR值分别为 1.15（95%CI1.12～1.17）和1.32（95%CI1.27～1.38）。 该研究中，比较 4 组血清cIMT值的均值，NSTEMI组＞UAP组＞SAP组＞对照组，且在校正年龄、性别、高血压、糖尿病等因素的影响后，差异有统计学意义，与上述的国内外研究基本一致，提示cIMT也可作为预测NSTE-ACS患者发生急性心血管事件的风险指标。同时该研究也进一步分析Lp-PLA2与cIMT值之间的相关性，发现两者有着显著的正相关性，这也证实了Lp-PLA2参与了动脉硬化病变产生和进展的过程[14-15]。

非ST段抬高型急性冠脉综合征是冠心病中的一类危重症，起病急，预后较差[16-17]，2016年中国非ST段抬高型急性冠脉综合征诊断和治疗指南也推荐对NSTE-ACS患者进行早期风险分层以决策治疗及评估预后（I，B）。目前的多项大规模研究也认定，GRACE风险评分系统及TIMI风险评分系统可用来指导ACS患者的风险分层，预估其临床预后，并提倡根据风险分层的不同选择适宜的治疗策略[18-19]，2016年中国非ST段抬高型急性冠脉综合征诊断和治疗指南也将这两项评分系统作为NSTE-ACS患者缺血风险分层的工具。该研究籍此分析了GRACE积分、TIMI积分与血清Lp-PLA2水平及cIMT值之间的关系，发现Lp-PLA2水平与GRACE积分、TIMI积分均呈正相关性（r=0.360、P<0.001；r=0.518、P<0.001），cIMT 值 与GRACE风险评分、TIMI风险评分有相关性（r=0.190、P=0.036；r=0.252、P=0.005），因此可得出血清 Lp-PLA2水平及cIMT值可用作NSTE-ACS患者风险分层的临床观测指标。更难能可贵的是，以NSTE-ACS作为因变量，行多因素Logistic回归分析，在校正多种混杂因素的影响后，Lp-PLA2能够独立预测NSTE-ACS的发生风险 （B=0.048，P<0.001，OR=1.049，95%CI：1.025～1.074），未来其在NSTE-ACS早期诊断及风险分层中有较好的应用前景。

该研究结果提示血清Lp-PLA2及cIMT作为冠心病的非传统危险因素，能够预测心血管事件的发生风险，两者具备一定的相关性，可增强预测风险的能力，尤其是在合并危险因素不多，冠心病症状不典型的患者中更有意义，且其作为临床工作中简便易行无创检查，安全性高，经济效益较高，未来在NSTE-ACS早期诊断及风险分层中有较好的应用前景。