SERPING1基因rs2511989位点基因多态性与老年性黄斑变性易感性的Meta分析

李春丽 张文芳 陶 明 王玉萍 杨 义 张冬梅

(兰州大学第二医院眼科，甘肃 兰州 730030)

老年性黄斑变性(AMD)是一种常见的致盲性眼病，在西方国家，AMD已成为第一位致盲性眼病，在我国其发病率亦有逐年增多的趋势〔1〕。AMD发病机制尚不明了，尚无确切的治疗方法。有学者认为AMD发病机制可能是由于脉络膜毛细血管之间基质钙化变性增厚所致〔2〕；也有学者认为病因可能与老化有关〔3〕；而另外有学者认为AMD发病机制与吸烟、遗传和营养不良等有关〔4〕；AMD的病理生理学改变为视网膜色素上皮和脉络膜的广泛硬化〔3〕。多数学者〔2，3〕认为是环境与基因共同作用的结果。SERPING1是近年来关注较多的基因，该基因有8个外显子和7个内含子构成，位于染色体11 q11-q13.1〔4〕。已有研究〔4〕探讨了SERPING1基因rs2511989位点基因多态性与AMD的易感性，但研究结果存在不一致性，本研究采用Meta分析定量评价二者的相关性。

1 资料和方法

1.1文献检索 计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库(CBM)、CNKI数据库、重庆维普数据库、万方数据库，检索自各数据库建库至2016年2月，追查已纳入文献的参考文献。全面检索SERPING1基因rs2511989位点基因多态性与AMD易感性的病例对照研究。英文检索词：macular degeneration，SERPING1和polymorphism，中文检索词：黄斑变性、黄斑病、SERPING1、基因多态性。

1.2研究类型 病例对照研究。

1.3研究对象 纳入标准：(1)明确诊断为AMD者；(2)SERPING1基因rs2511989位点基因多态性与AMD易感性的病例对照研究；(3)报道基因型与AMD的比值比(OR)及95%CI的具体数值。排除标准：综述、个案报道、动物实验等。

1.4筛选文献和资料提取 两位研究者对初检文献进行筛选，排除明显不符合纳入排除标准的研究，对可能符合纳入排除标准的研究通过阅读全文来确定，对于难以确定是否纳入的研究，通过小组讨论予以解决。提前设计资料提取表，由两位研究者根据预先设计的资料独立提取，并交叉核对文献筛选结果和资料提取结果。

1.5统计分析 采用STATA10.0软件进行统计分析，采用比OR及95%CI为疗效分析统计量。采用χ2检验对纳入研究进行统计学异质性检验，当纳入文献间无显著异质性时(I2≤50%,P>0.10)，采用固定效应模型，如研究间有显著统计学异质性时(I2>50%,P<0.10)，采用随机效应模型。采用L'Abbe图分析纳入研究间是否有同质性，采用Egger图定量评估纳入文献是否存在发表偏倚。

2 结 果

2.1文献检索结果 通过检索电子数据库去重后共获得文献1 586篇，通过阅读题目、摘要排除明显不符合纳入排除标准的文献1 556篇，剩余31篇通过阅读全文进一步确定，最终只有7篇〔5～11〕符合纳入标准，均为病例对照试验。纳入研究的基本特征见表1，其中3篇〔8,10,11〕研究对象为亚洲人群，2篇〔5,9〕研究来自英国，2篇〔6,7〕研究来自美国。7篇〔5～11〕研究均符合Hardy-Weinberg 平衡。

表1 纳入研究基本特征表(n)

2.2Meta分析结果 7篇研究〔5～11〕报道SERPING1基因rs2511989位点多态性与AMD易感性的关系，其中病例组共纳入2 800例AMD患者，对照组共纳入2 221例健康志愿者。Meta分析结果显示，两组杂合子模型(GG vs GA:OR=1.23，95%CI为1.08～1.40)、显性模型(AA vs GA+GG：OR=1.24，95%CI为1.01～1.52)差异有统计学意义(P<0.05)，提示两种基因模型下SERPING1基因rs2511989位点多态性与AMD易感性有相关性，见图1和图2；两组隐性模型(AA vs GA+GG：OR=0.85，95%CI为0.61～1.17)、纯合子模型(GG vs AA：OR=1.38，95%CI为0.94～2.00)、杂合子模型(GA vs AA：OR=1.12，95%CI为0.91～1.37)差异无统计学意义(P>0.05)，提示三种基因模型下SERPING1基因rs2511989位点多态性与AMD的易感性无相关性，见图3～5。本研究采用L'Abbe图分析纳入研究的同质性，纳入研究均距离等效线较近，提示纳入研究同质性尚可，见图6。

2.3发表偏倚评估 采用Egger 法定量评价纳入研究的发表性偏倚，P>|t|=0.620，因0.642>0.05，说明不存在发表性偏倚，见图7。

图1 杂合子Meta分析(GG vs GA)

图2 显性模型Meta分析(AA vs GA+GG)

图3 隐性模型Meta分析(AA vs GA+GG)

图4 纯合子模型Meta分析(GG vs AA)

图5 杂合子模型Meta分析(GA vs AA)

图6 L'Abbe图

图7 Begg漏斗图

3 讨 论

AMD是一种常见的致盲眼病，在发达国家其发病率约占致盲眼病的50%，已经成为人类四大致盲性眼病中的第一位〔3〕。文献报道AMD的发病率在55～65岁为1.7%～7.0%，66～74岁为14.4%～24.0%,75岁及以上可高达40%～44.4%〔3〕。临床上AMD可以分为干性(萎缩型)和湿性(新生血管型)两类。AMD的病理学改变为黄斑区的老化，主要表现为视网膜色素上皮细胞对视细胞外节盘膜吞噬消化能力下降，使得未被完全消化的盘膜残余小体潴留于基底部细胞原浆中，并向细胞外排出，沉积于Bruch膜，形成玻璃膜疣〔6〕。AMD是由于黄斑区色素上皮退化、新生血管膜形成而导致慢性进行性双眼中心视力的减退。AMD的发病机制尚不明确，其发病可能与遗传、代谢、光损伤、自身免疫异常、营养不良等因素有关，目前认为可能是基因与环境多种因素共同作用的结果〔3〕。对于干性AMD目前尚无明确有效的治疗方法，对于湿性AMD，主要围绕抑制脉络膜新生血管膜进行。目前尚无AMD明确的高危因素及相应的预防措施〔7〕。

SERPING1基因在视神经网膜、视网膜色素上皮和脉络膜组织中表达,是一个重要的调控经典补体通路的活性物质〔12〕。已有研究表明补体途径异常在AMD的发生发展中扮演重要角色，补体途径异常可以导致黄斑细胞萎缩、变性和新生血管的形成，而SERPING1基因可以保护补体途径受到损伤〔3〕。rs2511989位点基因多态性可能会导致SERPING1基因功能失调或其表达水平下降，进而导致遗传性血管水肿的发生，从而增加了AMD的患病风险〔13〕。本研究结果显示，杂合子模型(GG vs GA)和显性模型(AA vs GA+GG)下，SERPING1基因rs2511989位点多态性与AMD易感性存在相关性，而在其他基因模型下二者无相关性。因此，二者的相关性不确定。

本研究的局限性：只纳入7篇病例对照研究，样本量相对较小，受制于原始研究的潜在偏倚，各种基因模型下的Meta分析结果不一致，SERPING1基因rs2511989位点多态性与AMD易感性尚不能确定；纳入研究均为回顾性研究，选择性偏倚的可能性大，影响本研究的内在真实性；由于纳入研究数量少且数据有限，种族、年龄及对照组来源不同可能会影响纳入研究结果的真实性，因此无法定量评价上述混杂因素与AMD之间的相关性。因此，本研究结果尚需更多高质量大样本的研究进一步证实。