PET/CT联合CEA、CA125、CY21-1、NSE对单发性肺部占位性病变鉴别诊断价值的研究

杨 敏, 王 娇, 熊 伟, 张能文

(乐山市人民医院1急诊科， 2肾病内科， 四川 乐山 614000)

在全球范围内，肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，在我国的城市人口中，肺癌占肿瘤性疾病死亡原因的第一位[1-2]。早期肺癌起病隐匿，缺乏特异性症状，大多数患者在首次就诊时即处于中晚期，失去了最佳手术时机[3]。病理学检查仍然是肺部占位性病变诊断的“金标准”，但组织标本必须通过手术、纤维支气管镜、经皮穿刺等创伤性操作取得[4]。部分潜在的恶性肿瘤患者可能会因恐惧拒绝接受检查，错过最佳的治疗时机，而对不需外科干预的良性病变患者而言，创伤性操作会带来不必要的损伤与负担。电子计算机断层扫描(PET-CT)、血清肿瘤标志物均是临床用于检测肿瘤发生的常用手段，Cho等[5]与Callister等[6]也报道了关于PET-CT联合肿瘤标志物对肺癌诊断价值，但目前关于肿瘤标志物选择、单发性良恶性病变的早期筛查等方面还存在诸多争议。因此，本研究选取了243例患者为研究对象，探讨PET/CT联合四种肿瘤标志物对单发性肺部占位性病变的鉴别诊断价值，以期为此类患者的早发现、早治疗提供更多依据。

1 资料与方法

1.1临床资料收集2015年4月-2018年2月乐山市人民医院收治的肺部占位性病变患者为研究对象。纳入标准：(1)PET-CT、血清肿瘤标志物等检查结果及临床资料完整。(2)均为单发性病灶。(3)所有患者最终均经病理确诊。(4)未经放化疗等抗肿瘤治疗。(5)患者知情同意。排除标准：(1)合并存在其他肺部占位性疾病或病史。(2)转移性肺癌。最终243例患者被纳入研究。其中男性176例，女性67例，年龄28～85岁，平均年龄(56.8±9.4)岁。

1.2检查方法

1.2.1 PET-CT检查 在术前10 d内完成PET-CT检查。检查前1 d，嘱患者注意休息，保持安静状态。检查当天，患者注射显像剂后，平卧60 min，使显像剂扩散分布均匀。嘱患者排尿后，进行全身扫描，扫描范围包括颅顶至股骨中上段。扫描后对图像进行有序重建，计算机处理图片后，计算最大浓聚灶及最大标准摄取值(SUVmax)。

1.2.2 血清肿瘤标志物检测 在术前10 d内，利用液态蛋白芯片技术完成癌胚抗原(CEA)、糖类抗原125(CA125)、细胞角蛋白19片段(CY21-1)、神经元性特异性烯醇化酶(NSE)4种血清肿瘤标志物检测。抽取患者静脉血约5 mL，置于试剂盒分隔，离心震荡，水浴箱温育，利用液态芯片检测仪自动检测并分析相关数据图像。癌胚抗原(CEA)、糖类抗原125(CA125)、细胞角蛋白19片段(CY21-1)、神经元性特异性烯醇化酶(NSE)的正常上限值分别为5.0、35.0、3.3、15.2 ng/mL，超过上限值即认为标志物阳性。

1.2.3 病理诊断方法 通过手术、纤维支气管镜、经皮肺穿刺等方法取得病理组织标本后，常规10%福尔马林固定、乙醇脱水、二甲苯透明处理、石蜡包埋，组织切片后，进行HE染色。由两位病理科医师各自独立阅片，以病理诊断为最终诊断标准。

1.3诊断效能相关指标及计算方法真阳性(truepositive，TP) 实际有病患者被正确地判为有病，可反映筛检试验发现病人的能力。真阴性(true positive，TN)：实际无病患者被正确地判为无病，可反映筛检试验对非疾病的排除能力。假阳性(false positivity，FP)：因各种原因把非疾病人群检测为阳性结果。假阴性(false negative，FN)：因各种原因把疾病人群检测为阴性结果。灵敏度=TP/(TP+FN)，特异度=TN/(TN+FP)，准确率=(TN+TP)/(TN+FP+TP+FN)。假阳性是指因为种种原因把不具备阳性症状的人检测出阳性的结果。

1.4统计学处理数据分析均采用SPSS20.0软件进行,计量资料采用t检验或单因素方差分析。多因素分析采用Logistic回归模型进行。3种检测方式对肺癌的预测效能比较采用受试者工作曲线特征进行分析。相关性分析采用Pearson分析。检验水准α=0.05。

2 结果

2.13种检测方式对肺癌的诊断效能243例患者中，最终经病理确诊为肺癌者195例，良性病变48例。ROC曲线显示，在最佳临界值时，肿瘤标志物检测的特异度、灵敏度、准确率分别为72.9%、62.1%、64.2%，PET-CT检测分别为47.9%、91.3%、82.7%，联合检测分别为45.8%、97.4%、87.3%。PET-CT SUVmax的最佳截断值为8.65，灵敏度为76.9%，特异度为75.6%。肿瘤标志物检测特异度最高，但准确率最低;PET-CT检测灵敏度最高;联合检测准确率最高，但特异度最低,结果见表1、图1。

2.23种检测方式对不同直径肺占位性病变的诊断效能随着肺占位性病变直径的增大，3种诊断方式的准确性均逐渐提高。肿瘤标志物检测、PET-CT检测、联合检测对直径≤2 cm的肺部占位性病变的诊断准确率分别为48.6%、65.7%、74.3%，对肺占性位病变直径2～3 cm的诊断准确率为63.4%、74.6%、81.7%，对肺占位性病变直径3～5 cm的诊断准确率为61.3%、86.7%、90.7%，肺占位性病变直径>5 cm的诊断准确率为77.4%、96.8%、96.8%。对于各个不同直径的肺占位性病变，肿瘤标志物检测的ROC曲线下面积最小，PET-CT检测次之，联合检测的曲线下面积最大,结果见表2。

图1 3种检测方式对肺癌诊断效能的ROC曲线

表1 3种检测方式对肺癌的诊断效能

表2 3种检测方式对不同直径肺占位性病变的诊断效能

2.3不同临床病理参数患者PET-CTSUVmax比较单因素分析结果显示，性别、肿瘤最大径、吸烟史、淋巴结转移、解剖学类型、病理类型对患者PET-CT SUVmax有明显影响，差异具有统计学意义(P<0.05),结果见表3。

2.4不同临床病理参数对PET-CTSUVmax影响的多因素分析多因素分析结果显示，仅有吸烟史、肿瘤最大径、淋巴结转移是影响PET-CT SUVmax的独立性危险因素(P<0.05)。对PET-CT SUVmax影响大小依次为肿瘤最大直径>淋巴结转移>吸烟史,结果见表4。

表3 不同临床病理参数患者PET-CT AUCmax比较

表5 不同临床病理参数对PET-CT AUCmax影响的多因素分析

2.5PET-CTSUVmax与患者临床病理参数的相关性分析相关性分析显示，PET-CT SUVmax与患者性别(r=-0.189，P=0.008)、肺癌最大直径(r=0.499，P=0.000)、肺良性肿瘤最大直径(r=0.328，P=0.001)、吸烟史(r=0.208，P=0.002)、解剖学位置(r=-0.616，P=0.000)、淋巴结转移(r=0.210，P=0.003)、病理分期(r=0.333，P=0.000)呈明显的相关关系，但与患者年龄(r=0.371，P=0.618)、胸膜反应(r=0.073，P=0.322)无相关关系，结果见表4。

表4 PET-CT AUCmax与患者临床病理参数的相关性分析

3 讨论

病理分期对肺癌患者的预后起着决定性影响。有研究表明[7]，Ⅰ期肺癌患者5年生存率为55.47%,Ⅳ期病例仅为5.27%。因此，对肺部占位性疾病而言，关键在于在最短时间内确认病灶良恶性并制定相应治疗策略。

肿瘤标志物检测常作为恶性肿瘤的初筛手段，具有简便、快速、经济等优点，但准确性较低，易受非肿瘤性因素的影响。PET-CT检测完美融合了PET技术与CT技术，可为病灶提供精确的解剖定位与功能代谢信息，具有灵敏、准确、定位精确等特点，但在一些孤立性炎症性病灶中，PET-CT仍有一定的假阳性或假阴性现象[8]。美国胸科医师协会于2007年更新的《肺癌的诊疗指南》明确提出，对直径介于8～10 mm性质难以确定的孤立性结节，推荐使用PET-CT[9]。本研究结果显示，肿瘤标志物检测特异度最高，但准确率最低；PET-CT检测灵敏度最高。联合组准确率最高，但特异度最低。这与杨彦辉等[10]的研究结论一致。对恶性肿瘤患而言，假阴性的危害要远远大于假阳性，因此，本研究将联合检测的方法设定为肿瘤标志物与PET-CT检查结果并联，这可有效提高肺癌早期诊断的灵敏度，减少假阴性的产生。

吴建伟等[11]对机化性肺炎患者研究后发现，PET-CT SUVmax值为(3.7±1.7)，这表明单纯性PET-CT检查无法有效鉴别机化性肺炎与周围型肺癌。本研究结果显示，PET-CT对肺癌诊断的特异度、灵敏度、准确率分别为为47.9%、91.3%、82.7%，但也存在一些假阳性或假阴性现象。其中，假阴性产生的原因可能包括[12]：(1)部分肿瘤分化程度高，但代谢水平低，如高分化腺癌等。(2)PET-CT存在容积效应，对直径<7 mm病灶的分辨能力有限。假阳性的原因可能包括[13]：(1)显像剂对肺癌无特异性，当结核、曲霉菌等病灶内糖酵解活跃时，也可引起SUVmax升高。(2)PET-CT 对结核瘤、炎性假瘤的识别能力差。本研究在SUVmax准确性研究的基础上，进一步对患者的临床病理参数进行细分，结果发现吸烟史、肿瘤最大径、淋巴结转移是影响PET-CT SUVmax的独立性危险因素(P<0.05)；对PET-CT SUVmax影响力，从大到小依次为肿瘤最大直径、淋巴结转移、吸烟史。肿瘤病灶较小时，局部肿瘤负荷也较小，处于早期病变的肿瘤细胞数量更占优势，代谢水平也就较低。相反地，直径越大，肿瘤组织中处于高代谢状态的细胞数量也就越多，PCT-CT的诊断准确性也相应提高。

血清肿瘤标志物对恶性肿瘤的早发现、早诊断有着重要意义。其应用优势在于快速、简便、经济，已成为临床中占位性病变的常规检测项目。肿瘤标志物在一些生理情况或某些良性疾病中也可异常表达，同时还受患者个体差异、检测时生理状态等因素影响，因此，单独用于诊断时并不能满足临床对特异性、敏感性、准确性的要求。在本研究中，联合了4项肿瘤标志物后，单纯标志物检测的准确率也仅为64.2%，显著低于PET-CT检测。但与PET-CT检查联合后，将单纯PET-CT检查的准确性从82.7%提高至87.3%。

综上所述，本研究发现，PET/CT联合CEA、CA125、CY21-1、NSE可有效提高对单发性肺癌的诊断效能，对临床上无法通过创伤性检查获得病理诊断的患者有一定的辅助诊断价值。但本研究为单中心研究，样本量较小，未来在多中心联合的基础上实施更大样本量的研究，或能得出更具说服力的证据。