抗程序性死亡因子及其配体单抗治疗晚期非小细胞肺癌Meta分析

周俊翔，蒋 刚，蔡 红

（四川省肿瘤医院临床药学部·四川省癌症防治中心·电子科技大学医学院附属肿瘤医院，四川 成都 610041）

近年来，免疫治疗作为继手术、化学治疗（简称化疗）、放射治疗（简称放疗）及靶向治疗之后又一新的抗肿瘤治疗方法在国外进行了大量研究[1]，特别是在治疗非小细胞肺癌（non－small－cell lung cancer，NSCLC）领域，细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte－associated antigen－4，CTLA －4）和程序性死亡因子（programmed death－1，PD －1）及其配体（programmed death－ligand 1，PD－L1）是当前免疫治疗研究的热点[2]。PD－1在生理条件下通过T细胞受体TCR识别抗原，调节外周组织中T细胞的功能，调控机体对外来或自身抗原的免疫应答反应，防止免疫相关疾病的发生，是一种重要的免疫抑制受体[3]。PD－L1在肿瘤组织中的表达高于正常组织，且在多数肿瘤细胞表面表达，当 PD－1与PD－L1结合后，能抑制T细胞的增殖活化，促进肿瘤细胞生长[4]。抗PD－1/PD－L1单抗药物Pembrolizumab联合培美曲塞和卡铂方案用于一线NSCLC的治疗客观有效率达55%，显著高于传统第3代含铂双药化疗方案的有效率（25% ～35%），已被美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐用于肺腺癌的一线治疗[5－6]。目前，已有许多关于抗 PD－1/PD－L1单抗单药治疗NSCLC的临床研究。本研究中拟采用Cochrane系统评价方法就抗PD－1/PD－L1单抗对比化疗治疗晚期NSCLC的安全性和有效性进行评价，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

文献类型：随机对照试验（RCT）；语种限定为中文和英文；无论是否采用盲法。

研究对象：Ⅲb期或Ⅳ期NSCLC患者；体力活动状态（PS）评分≤2分；无论既往是否接受过化疗；无自身免疫系统疾病。

干预措施：采用抗PD－1/PD－L1单抗作为治疗组（T组），采用常规化疗作为对照组（C组），组间除干预措施不同外，其他治疗措施均应相同。

结局指标：主要结局指标为中位总生存期（mOS），次要结局指标为客观有效率（ORR）、不良反应（ADR）。1.1.2 排除标准

综述；干预措施不符；非随机对照试验；非临床试验等。

1.2 检索策略

计算机检索 Cochrane Library，PubMed，Embase，检索时间均从建库至 2017年 6月。检索词：“PD－1”“PD － L1”“Nivolumab”“Pembrolizumab”“Atezolizumab”“Carcinoma，Non－Small－Cell Lung”“randomized controlled trial”及其同名异形词。

1.3 文献筛选、数据提取和质量评价

由2名研究人员独立进行文献筛选和数据提取，并进行交叉核对，若遇分歧则通过求助第三方讨论解决。数据提取的内容包括受试人群的基线特征、干预措施、结局指标、方法学质量信息、研究结果。文献质量评价根据Cochrane系统评价手册5.1.0版[7]进行，评价项目包括随机化、分配隐藏、研究者和受试者设盲、结果测量人员设盲、不完整资料说明、选择性报道结果、其他偏倚。

1.4 统计学处理

Meta分析采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3.5版软件完成。生存资料采用风险比（HR）和95%置信区间（CI）表示效应量大小，离散型变量采用相对危险度（RR）和95%CI表示效应量的大小。采用 χ2检验分析合并研究之间是否存在统计学异质性，检验水准定位 α =0.10[8]。当P＞ 0.10，I2＜ 50% 时，各研究间同质性较好，采用固定效应模型分析；当P＜0.10，I2＞50%时，各研究间异质性较大，分析异质性来源，如临床异质性或方法学异质性等，去除后异质性仍存在则采用随机效应模型分析。

2 结果

2.1 纳入研究特征及质量评价

共检出文献476篇，初筛出21篇，通过阅读全文后，最终纳入6篇[9－14]，均为英文文献，共2 556例患者。其中，4个研究[9－12]为晚期NSCLC二线治疗，2个研究[13－14]为一线治疗。纳入研究的基本特征见表1。纳入研究的偏倚风险见图1。

表1 纳入研究的基本特征

图1 偏倚风险图

2.2 Meta分析结果

中位总生存期：5个研究[9－13]共2 251例患者报道了mOS，4个研究[9－12]比较了PD－1/PD－L1与多西他赛单药化疗，各研究之间无统计学异质性（P=0.59，I2=0），采用固定效应模型分析，结果显示，抗PD－1/PD－L1单抗优于多西他赛单药化疗[HR=0.68，95%CI（0.61，0.75），P＜ 0.000 01]，详见图 2。1 个研究[13]报道Nivolumab和含铂双药化疗的mOS，分别为14.4个月和 13.2 个月，差异无统计学意义（P＞0.05）；1个研究[14]因两组mOS均未达到，未报道结果。

客观有效率：5 个研究[9－11，13，14]共 2 269 例患者报道了 ORR，3个研究[9－11]比较了抗 PD－1/PD－L1单抗与多西他赛单药化疗，各研究间无统计学异质性（P=0.53，I2=0），采用固定效应模型分析，结果显示，抗PD－1/PD－L1单抗优于多西他赛单药化疗[RR=1.81，95%CI（1.40，2.33），P＜ 0.000 01]，详见图 3。另外2个研究[13－14]报道抗PD－1/PD－L1单抗和含铂双药化疗的ORR，但由于2个研究纳入的受试者PD－L1表达水平有差异，导致存在较大临床异质性（P=0.0009，I2=91%），Carbone等[13]报道Nivolumab和含铂双药化疗的ORR分别为26%和 33%（P＞0.05），Reck等[14]报道Pembrolizumab和含铂双药化疗的ORR分别为44.8%和 27.8%。

不良反应：6个研究[9－14]共2 574例患者报道了ADR发生率，所有研究均报道了3级以上ADR，各研究间有统计学异质性（P＜0.000 1，I2=81%），采用随机效应模型分析，结果显示，抗PD－1/PD－L1单抗所致3级以上 ADR发生率低于化疗[RR=0.29，95%CI（0.21，0.41），P＜ 0.000 01]，详见图 4。在所有 ADR 上抗PD－1/PD－L1单抗与化疗，其所致肺炎（4.28%比0.93%，NNH=30），甲状腺功能减退（7.24%比 0.35% ，NNH=15），瘙痒（6.46% 比 1.01% ，NNH=19）发生率高于化疗，而在疲劳、食欲下降、乏力、恶心、腹泻、贫血、血小板减少、中性粒细胞减少、脱发、黏膜炎、粒细胞缺乏伴发热的发生率低于化疗，两种方案所致发热、皮疹发生率相似。抗PD－1/PD－L1单抗与化疗的各类型ADR发生率见表2。

3 讨论

图2 中位总生存期的Meta分析

图3 客观有效率的Meta分析

图4 不良反应的Meta分析

表2 抗PD－1/PD－L1单抗与化疗不良反应发生率比较

PD－1于1992年由Ishida等[15]在程序性凋亡的T细胞杂交瘤中发现，是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族B7－CD28中的一员，主要表达于活化的T细胞、B细胞、自然杀伤细胞、单核细胞和间充质干细胞，参与自身免疫、肿瘤免疫的调节过程。1999年Dong等[16]发现了人类B7共刺激分子（B7－H1）的T细胞调节功能，B7－H1与其受体PD－1的结合可在体外抑制T细胞的增殖和某些细胞因子的分泌，参与肿瘤免疫逃逸并在多种人类肿瘤组织中特异性表达。2000年Freeman等[17]进一步证实B7－H1与PD－1相互作用，并将其命名为PD－L1。在小鼠肿瘤模型P815发现，阻断PD－1/PD－L1通路，可显著减少活化的肿瘤反应性T细胞的凋亡，并抑制高度免疫原性的B7－H1（+）肿瘤生长[18]。T细胞表面受体PD－1与配体PD－L1结合后，招募蛋白酪氨酸磷酸酶1（SHP1）和蛋白酪氨酸磷酸酶2（SHP2），生成阻滞信号抑制下游效应PI3K/Akt通路的磷酸化及mTOR和ERK2的活化，使T细胞和B细胞的信号途径激活受到抑制，最终抑制淋巴细胞增殖及细胞因子的产生，并诱导淋巴细胞凋亡，从而抵抗淋巴细胞的杀伤作用，导致肿瘤发生免疫逃逸[19]。

含铂双药化疗一直是晚期NSCLC的标准一线治疗，特别是针对非驱动基因的患者，虽然第3代含铂双药化疗方案的有效率低且毒副作用明显，但治疗方案一直未有突破。本Meta分析结果显示，在安全性方面，抗PD－1/PD－L1单抗所致疲劳、食欲下降、乏力、恶心、腹泻、贫血、血小板减少、中性粒细胞减少、脱发、黏膜炎、粒细胞缺乏伴发热的发生率低于化疗，免疫相关的肺炎、甲状腺功能减退、瘙痒发生率更高。有效性方面，PD－L1表达水平≥1%的患者使用Nivolumab 3 mg/kg对比含铂双药化疗一线治疗，mOS和ORR两组均相似；PD－L1表达水平≥50%的患者采用Pembrolizumab200mg对比含铂双药化疗一线治疗的mOS未达到，Reck等[14]报道Pembrolizumab显著延长患者无病进展生存期，次要终点6个月存活率Pembrolizumab高于含铂双药化疗；在二线化疗上，抗PD－1/PD－L1单抗在mOS和ORR上优于多西他赛单药化疗。

本研究共纳入6篇文献[9－14]，质量较高，均是国际多中心临床研究，虽均未描述是否对受试者和研究者设盲，但结果测量均采用第三方独立机构或中心实验室评估，存在选择性偏倚、实施偏倚风险较低；均对数据缺失情况进行了说明，损耗偏倚风险较低；均按计划书预设指标进行报道，报告偏倚风险较低；均由制药公司资助开展，其中 3 个研究[11，13，14]对纳入人群 PD － L1 表达水平进行了筛选，可能存在利益冲突等偏倚风险。

综上所述，抗PD－1/PD－L1单抗相对于传统化疗治疗晚期NSCLC，可明显减少血液系统、消化系统等应，但与免疫相关的肺炎、甲状腺功能减退、皮肤瘙痒则更多见；晚期NSCLC二线治疗抗PD－1/PD－L单抗疗效优于多西他赛，一线单药治疗效果尚待更多高质量、多中心临床研究予以证实。