糠酸莫米松与丙酸氟替卡松治疗变应性鼻炎疗效对比及安全性Meta分析*

金 灿 ，路晓钦，董 志△，朱丹丹，罗丽君

（1.重庆医科大学药学院，重庆 400016； 2.重庆市第九人民医院临床药学研究室，重庆 400700；3.广西医科大学，广西 南宁 530021）

变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是个体接触变应原后主要以IgE介导为主的变态反应性疾病，临床以鼻部症状（鼻塞、流涕、喷嚏和/或鼻痒）为主[1]。鼻用糖皮质激素（intranasal corticosteroids，INCS）是目前治疗 AR最有效的药物，种类繁多，国内外指南均未对具体选用作明确推荐。糠酸莫米松（MF）和丙酸氟替卡松（FP）是临床使用较多的INCS，二者全身生物利用度相似，均较早前的INCS明显降低[2]，且MF与FP在基因转录水平实现其药理作用的效力相当[3]，但脂溶性、受体亲和力等药理学指标却有一定差异[4]。这些异同点使得MF与FP治疗AR可能存在疗效差异，同时国内外临床研究结论也不一致[5－6]。本研究中系统评价MF与FP的疗效与安全性，为临床选择药物提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

纳入标准：研究类型为随机对照试验（RCT），无论是否采用分配隐藏和/或盲法；研究对象为儿童及成人AR患者（包括季节性和常年性），符合临床实践指南诊断标准[7]；干预措施为试验组（T组）糠酸莫米松鼻喷雾剂，对照组（C组）丙酸氟替卡松鼻喷雾剂；主要结局指标为治疗前后单个症状评分（包括鼻塞、流涕、喷嚏和鼻痒），采用四分法对症状严重程度按0～3分进行评价；次要结局指标为生活质量评分、不良反应发生率。

排除标准：诊断标准未明确指出；重复发表；非中、英文文献；原始数据无法提取，并联系作者无法获取；缺乏所需评价指标。

1.2 检索策略

计算机检索 Cochrane Library，PubMed，EMbase，CNKI，CBM，VIP，WANFANG 数据库，检索时间均从建库至2018年1月，采用主题词与自由词相结合的策略进行检索，英文检索主题词为“Rhinitis Allergic”“Mometasone Furoate”“Fluticasone Propionate”，中文检索词为“变应性鼻炎”“过敏性鼻炎”“糠酸莫米松”“丙酸氟替卡松”等。再对入选文献的参考文献进行手工检索，尽可能全面收集资料。

1.3 文献筛选、资料提取及文献偏倚风险评价

由2名研究者背靠背独立进行文献筛选、资料提取并交叉核对，若遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读题目和摘要，按纳入及排除标准进行筛选，对于摘要描述清楚可直接排除的文献不予纳入。阅读摘要不能直接排除或纳入者，获取全文阅读后决定是否纳入。如果一个试验被不同文献多次报道，则纳入报道最详细的一篇作为资料来源。资料提取内容包括：纳入文献作者、发表年份、样本量、患者的基本情况、干预措施、疗程、结局指标等。采用Cochrane系统评价员手册推荐的RCT的偏倚风险评估工具对纳入研究进行偏倚风险评价[8]。

1.4 统计学处理

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3统计软件进行数据分析。计量资料选择标准化均方差（SMD）为效应指标，计数资料选择比值比（OR）为效应指标，各效应值均给出点估计值及95%可信区间（95%CI）。纳入研究间的异质性采用 χ2检验分析，同时联合I2定量判断异质性。各研究间无异质性（P＞0.1，I2＜50% ）采用固定效应模型分析；各研究存在异质性（P＜0.1，I2≥50% ），首先分析异质性来源，排除临床异质性后采用随机效应模型分析。对无法定量合成或极低事件发生率的测量指标，行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入研究的基本特征

初步检索出相关文献1 639篇，剔重后1 530篇；阅读题目和摘要初筛，排除1 505篇；阅读全文复筛，排除无法获得全文2篇，研究类型不符合7篇，对照组设置不符1篇；纳入定性合成的文献15篇，排除无法获得原始数据1篇，缺乏所需评价指标8篇。最终纳入6篇RCT[6，9－13]，共 930 例患者。纳入研究的基本特征见表 1。

2.2 纳入文献偏倚风险评价

6篇文献中，1篇[13]未描述产生随机序列，2篇[9，11]未充分描述随机序列产生的方法；仅3篇[6，10，12]研究提及并详细描述分配隐藏，但却未提及盲法实施情况，2篇[9，11]为单盲，1 篇[13]未提及；5 篇[6，9－12]均提及退出、失访并详细描述了原因；1篇[11]研究由药企赞助。

2.3 Meta分析结果

鼻塞症状评分：由图 1 可见，有 3 个研究[9－10，12]报道，对效应量合并进行Meta分析，各研究间异质性低（P=0.15，I2=47% ）。固定效应模型结果显示，试验组鼻塞症状改善优于对照组[SMD=－0.30，95%CI（－ 0.56，－ 0.03），P=0.03]。

表1 纳入研究的基本特征

鼻涕症状评分：由图 2 可见，3 个研究[9－10，12]报道，对效应量合并进行Meta分析，各研究间异质性低（P=0.12，I2=52%）。固定效应模型结果显示，试验组流鼻涕症状改善优于对照组[SMD=－0.28，95%CI（－0.54，－ 0.02），P=0.04]。

打喷嚏症状评分：由图3可见，有3个研究[9－10，12]报道，对效应量合并进行Meta分析，各研究间异质性低（P=0.26，I2=27% ）。采用固定效应模型结果显示，试验组与对照组疗效相似[SMD=－0.04，95%CI（－0.31，0.22），P=0.75]。

鼻痒症状评分：由图4可见，有2个研究[9－10]报道，对效应量合并进行Meta分析，各研究间异质性低（P=0.30，I2=5%）。采用固定效应模型结果显示，试验组与对照组疗效相似[SMD= －0.19，95%CI（－0.51，0.13），P=0.25]。

生活质量评分：6篇文献中，仅Mak等[10]报道了儿童AR患者5个方面23个问题的生活质量调查问卷评分，MF 组[（2.22 ±0.92）分至（0.99 ±0.69）分，P＜0.01]和 FP 组[（2.08±0.99）分至（1.17±0.80）分，P＜0.01]患者生活质量均显著改善。与FP组相比，MF组评分下降更多，但差异无统计学意义（t=1.23，P=0.224）。

不良反应发生率：由图5可见，有4个研究[6，11－13]报道，各研究间异质性低（P=0.20，I2=35% ）。固定效应模式结果显示，试验组与对照组不良反应发生率相似[OR=0.90，95%CI（0.61，1.32），P=0.58]。

图1 治疗前后鼻塞症状评分Meta分析

图2 治疗前后鼻涕症状评分Meta分析

图3 治疗前后打喷嚏症状评分Meta分析

图4 治疗前后鼻痒症状评分Meta分析

图5 不良反应发生率Meta分析

3 讨论

近30年来，我国AR患病率显著增加，大陆地区人口的患病率为4% ～38%，不同地区差异较大[14－15]。AR是美国排名第5的最常见的慢性疾病，每6个人中约有1人患AR，且每年会产生20～50亿美元的直接健康支出[7]。鼻用糖皮质激素直接作用于鼻黏膜，对炎性反应的早期和晚期都有强大的抗炎作用，对成人和儿童的各种鼻部症状均有显著改善，被各项指南所推荐，成为一线药物[1，7，16]。糠酸莫米松和丙酸氟替卡松鼻腔应用后的全身生物利用度不到5%，不良反应小，安全性高，是治疗AR相对理想的选择[2]。

本次Meta分析共纳入6篇文献，在持续性AR患者中比较糠酸莫米松和丙酸氟替卡松治疗的有效性。5篇文献均提及基线具有可比性，纳入临床研究经Cochrane风险偏倚评估也未出现高偏倚风险。此外，纳入研究的异质性低，均采用固定模式得出相应结论，结果稳定性好，一定程度上保证了Meta分析结果的可靠性。

本研究结果显示，糠酸莫米松改善AR患者鼻塞、流涕症状效果优于丙酸氟替卡松，而改善喷嚏、鼻痒症状效果则相似。分析原因可能为：1）AR的4个症状（鼻塞、流涕、喷嚏和鼻痒）发生机制有一定差异，前一为迟发相反应，主要为鼻黏膜组织水肿导致；后三为速发相反应，主要为炎性介质兴奋神经导致，故糖皮质激素的疗效可能会有差异。2）皮质类固醇分子利用其脂溶性，穿过细胞膜进入细胞浆，与糖皮质激素受体（GR）结合而发挥药理作用，因此脂溶性越高，越容易被鼻黏膜吸收，停留时间越长而不易被吞咽进入消化道；同时，药物的GR亲和力越高，越有利于发挥药理作用。MF的脂溶性及相对受体亲和力均大于FP，但差异可能不足以使每个鼻部症状改善情况均有明显差异[17－19]。3）MF的个人感官属性优于FP，即鼻用喷雾剂使用后药物的即时味道和用药2 min的味道较轻，使患者更倾向于MF而增加依从性[20]。

本研究的局限性及不足：纳入样本量较小，部分研究如会议摘要无法获取原始数据，可能存在一定的发表偏倚；纳入的部分研究未描述随机方法、分配隐藏，可能存在一定的选择性和实施偏倚；纳入研究的语种限制为中、英文，可能漏掉其他语种的研究；纳入研究中同时包括了成人和儿童，药物对二者的疗效可能会有一定差异；纳入研究的药物剂量、疗程及使用频次不全一致，可能会对结果产生一定影响。

综上所述，糠酸莫米松改善AR患者鼻塞、流鼻涕症状优于丙酸氟替卡松，改善喷嚏、鼻痒及不良反应与丙酸氟替卡松无显著性差异。但受纳入研究数量和质量的限制，该结论尚待更多高质量研究予以验证。