复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎纤维化的临床效果

莫金荣　黄思益

【摘要】 目的：觀察复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎（CHB）纤维化的效果及对患者血清单胺氧化酶（MAO）和转化生长因子-β1（TGF-β1）水平的影响。方法：选取2016年2月-2017年5月笔者所在医院收治CHB肝纤维化患者102例，按数字表法随机分为治疗组和对照组，每组51例。对照组给予恩替卡韦分散片，1片/次，1次/d。治疗组在对照组基础上口服复方鳖甲软肝片，4片/次，3次/d。两组连续治疗6个月。比较两组肝功能、肝纤维化指标及临床疗效。检测两组血清MAO和TGF-β1水平。结果：治疗后，治疗组肝功能指标AST（61.88±6.75）U/L、ALT（81.78±8.75）U/L、GGT（67.83±7.69）U/L和HA（101.25±11.96）mg/L、PC Ⅲ（96.17±10.35）ng/ml、Ⅳ-C（52.41±6.11）ng/ml及LN（104.85±11.89）mg/L，显著低于对照组（P<0.01）。治疗组患者的总有效率为90.20%，显著高于对照组（72.55%），差异有统计学意义（字2=4.140，P=0.042）。治疗后，治疗组血清MAO（15.71±1.91）U/L和TGF-β1（0.95±0.03）pg/L，显著低于对照组（P<0.01）。结论：复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦治疗CHB纤维化可明显改善患者肝功能和肝纤维化，提高临床疗效，抑制血清MAO和TGF-β1水平可能是其治疗途径之一。

【关键词】 复方鳖甲软肝片； 恩替卡韦； 慢性乙型肝炎纤维化； 肝功能

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.17.005 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2018）17-00-03

Clinical Efficacy of Fufang Biejia Ruangan Tablet Combined with Entecavir in Treating Chronic Hepatitis B Patients with Liver Fibrosis/MO Jinrong，HUANG Siyi.//Chinese and Foreign Medical Research，2018，16（17）：-13

【Abstract】 Objective：To observe efficacy of Fufang Biejia Ruangan Tablet combined with Entecavir in the treatment of chronic hepatitis B（CHB） patients with liver fibrosis，and the effect on serum levels of monoamine oxidase（MAO） and transforming growth factor beta 1（TGF-β1）.Method：One hundred two cases CHB patients with hepatic fibrosis were randomly divided into the control group（51 cases） and the treatment group（51 cases） referring to the random number table method.The control group was given with Entecavir Dispersible Tablets（1 tablet/time and qd）.On basis of the control group，the treatment group was given with Fufang Biejia Ruangan Tablet（4 tablets/time and tid）.Both groups were treated for 6 months.Liver function，liver fibrosis indexes，and efficacy were compared in two groups.Serum levels of MAO and TGF-β1 were detected in two groups.Result：After treatment，liver function indexes aspartate aminotransferase（AST） was （61.88±6.75）U/L，alanine aminotransferase（ALT） was （81.78±8.75）U/L，γ-glutamic acyltransferase（GGT） was （67.83±7.69）U/L and liver fibrosis indexes hepatic fibrosis markers hyaluronate（HA） was （101.25±11.96）mg/L，procollagen Ⅲ（PC Ⅲ） was （96.17±10.35）ng/ml，collagen Ⅳ（Ⅳ-C） was （52.41±6.11）ng/ml and laminin（LN） was （104.85±11.89）mg/L，they were obviously lower than those of control group（P<0.01）.Total effective rate of the treatment group was 90.20%，which was remarkably higher than control group as 72.55%（字2=4.140，P=0.042）.After treatment，serum levels of MAO was （15.71±1.91）U/L and TGF-β1 was （0.95±0.03）pg/L of treatment group，they were obviously lower than the control group（P<0.01）.Conclusion：Fufang Biejia Ruangan Tablet combined with Entecavir in the treatment of CHB with liver fibrosis can obviously improve liver function and hepatic fibrosis，and inhibition of serum levels of MAO and TGF-β1，may be one of treatment ways.

【Key words】 Fufang Biejia Ruangan Tablet； Entecavir； Chronic hepatitis B with liver fibrosis； Liver function

First-authors address：Laibin Peoples Hospital，Laibin 546100，China

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是肝纤维化发生的主要病因，HBV在患者体内持续复制，引起肝细胞损伤及炎症发生，肝细胞不断变性、坏死，导致肝窦胶原组织反应性逐渐增加，逐渐形成肝纤维化，若不及时控制，可逐渐发展为肝硬化甚至肝癌[1]。据报道，因HBV感染引起的肝硬化、肝癌比例分别为30%和45%，在我国范围内这一比率分别为60%和80%[2]。临床治疗慢性乙型肝炎（CHB）最主要目标就是长期抑制HBV复制，以减轻其所致的肝细胞炎性坏死及肝纤维化，从而改善患者的生活质量，以延长其生存时间。目前临床使用的抗病毒治疗药物，如干扰素、核苷类似物，有一定治疗效果，但单用上述西药干预存在治疗周期长、停药后易反弹等缺陷[3]。

恩替卡韦为一线核苷酸类似物，可抑制HBV DNA复制，具有耐药率低的特点，研究显示，恩替卡韦联合中药治疗CHB肝纤维化，疗效优于单用西药[4]。复方鳖甲软肝片是中药制剂之一，具有软坚散结、化瘀解毒、益气养血之功效，能改善肝功能、阻断并逆转肝纤维化[5]。本课题组前期采取复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦治疗CHB肝纤维化取得满意效果，本研究选取2016年2月-2017年5月收治CHB患者102例，观察复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦的干预效果，并探讨其对患者血清学指标的影响，为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本组研究选取笔者所在医院2016年2月-2017年5月收治CHB肝纤维化患者102例，入选标准：（1）符合CHB肝纤维化诊断标准。（2）年龄20～60岁，男女不限。（3）近1个月未采取相关治疗者。（4）无心、肺、肾及内分泌系统严重功能障碍者。排除标准：（1）伴其他病毒肝炎感染者。（2）妊娠或哺乳期妇女。（3）伴自身免疫性或代谢性肝病者。（4）伴有精神疾病者。（5）近期参与其他临床试验者。（6）肝硬化或合并其他肿瘤者。本研究经来宾市人民医院医学伦理委员会同意。取得患者知情同意，且签署协议。

CHB诊断参照文献[6]《慢性乙型肝炎防治指南》标准。乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，乙型肝炎E抗原（HBeAg）阳性，乙肝e抗体（抗-HBe）阴性，乙肝病毒基因（HBV-DNA）阳性，丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续或反复升高，病程>6个月。肝纤维化诊断参照文献[7]《肝纤维化中西医结合诊疗指南》标准。并结合B超检查和血清学检验确诊。按数字表法随机分为治疗组和对照组，每组51例。对照组：男29例，女22例；年龄34～44岁，平均（39.03±5.16）岁；病程9个月～6年，平均（4.06±0.52）年。治疗组：男31例，女20例；年龄33～45岁，平均（39.15±5.31）岁；病程10个月～6.5年，平均（4.14±0.56）年。兩组患者的基本临床资料（性别、年龄及病程）比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 方法

对照组：给予恩替卡韦分散片（正大天晴药业集团，国药准字H20100019），1片/次，1次/d。治疗组：在对照组基础上给予复方鳖甲软肝片（内蒙古福瑞医疗科技股份有限公司，国药准字Z19991011），口服，4片/次，3次/d。两组连续治疗6个月。疗程中嘱患者建立良好生活方式，饮食宜清淡，忌烟酒、辛辣、肥腻之品等，保持心情舒畅。

1.3 观察指标

（1）两组肝功能血清采集：晨起抽取患者静脉血，室温常规离心，提取血清，置于-20 ℃保存待测；采取酶法在全自动生化分析仪上测定天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）及γ-谷氨酸酰基转移酶（GGT）水平，分别于治疗前后测定。（2）两组肝纤维化指标血清采集同上；采取化学发光分析仪于治疗前后检测透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）以及层黏蛋白（LN）水平。（3）两组血清单胺氧化酶（MAO）和转化生长因子-β1（TGF-β1）水平血清采集同上，分别于治疗前后采取酶联免疫吸附法（Elisa）测定。

1.4 疗效判定标准

依据文献[6]《肝纤维化诊断及疗效评估共识》标准。显效：症状、体征明显改善或基本消失，血清肝功能基本正常，肝纤维化指标至少2项较治疗前下降≥50%或恢复正常；有效：症状、体征改善，血清肝功能指标改善，血清肝纤维化指标≥2项测定值，较治疗前下降≥25%但<50%；无效：症状、体征无明显变化甚至加重，肝功能指标无明显改善，血清肝纤维化指标未见好转。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.5 统计学处理

研究资料采用SPSS 19.0软件包分析，计量资料以（x±s）表示，组间采用独立样本t检验，组内采用配对t检验，计数资料以率（%）表示，采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组肝功能比较

治疗后，两组患者ALT、AST及GGT水平显著减少，与治疗前比较，差异有统计学意义（P<0.01）。治疗组治疗后ALT、AST及GGT水平显著低于对照组（P<0.01），见表1。

2.2 两组肝纤维化指标比较

治疗后，两组患者肝纤维化指标（HA、PCⅢ、Ⅳ-C及LN）明显降低，与治疗前比较，差异有统计学意义（P<0.01）。治疗组治疗后上述肝纤维化指标明显低于对照组（P<0.01），见表2。

2.3 两组临床疗效比较

治疗组患者的总有效率为90.20%，显著高于对照组（72.55%），两组比较差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.4 两组血清MAO和TGF-β1水平比较

治疗后，两组血清MAO和TGF-β1水平显著减少，与治疗前比较，差异有统计学意义（P<0.01）。治疗组治疗后血清MAO和TGF-β1水平显著低于对照组（P<0.01），见表4。

3 讨论

在我国范围内CHB是肝纤维化的最主要病因，HBV持续复制引发的免疫反应是导致肝细胞炎性坏死和肝纤维化进展的重要原因，若不采取有效干预措施，肝纤维化是CHB患者向肝硬化、肝癌发展重要阶段，阻断或者逆转肝纤维化是防治CHB进一步变化的关键问题[8]。目前临床抗肝纤维化的治疗措施，如病因治疗、抗肝脏炎症及促进胶原降解等，资料显示病因治疗仍是临床抗肝纤维化的首要干预措施，抑制HBV病毒复制是治疗CHB纤维化的基本原则[9]。

恩替卡韦是鸟嘌呤核苷类似物，通过抑制HBV前基因组mRNA逆转录，阻碍HBV多聚酶启动和HBV-DNA正链形成等，有效抑制HBV-DNA的复制，具有抗病毒作用强，且耐药率低，适用于HBV大量复制，被临床推荐为CHB一线抗病毒治疗药[10-11]。本研究在对照组中采取恩替卡韦治疗显示，恩替卡韦在改善CHB肝纤维化患者肝功能和肝纤维化指标方面起到一定积极效果，其总体治疗效果为72.55%。张晓艳等[12]观察了恩替卡韦治疗CHB肝纤维化患者发现，恩替卡韦组患者肝纤维化指标HA（130.16±24.08）ng/ml、LN（144.64±28.72）ng/ml、ⅣC（218.67±34.85）ng/ml、PCⅢ（140.54±31.52）ng/ml，明显低于聚乙二醇干扰素干预，且恩替卡韦组不良反应率（14.44%）显著低于聚乙二醇干扰素干预（28.89%）药物副作用少。本研究与上述报道基本一致。

由于CHB肝纤维化是一种病情不断变化、发展的复杂病理过程，需要治疗措施上应涉及肝纤维化发展的多个环节，已有研究表明，单用抗病毒并不能完全解决CHB肝纤维化的问题，综合治疗是目前临床推荐的常用治法[13-14]。Meta分析报道恩替卡韦联合中成药治疗CHB肝纤维化，可有效降低CHB肝纤维化患者血清肝纤维化指标[5]。复方鳖甲软肝片是中成药制剂，具有软坚散结、滋阴潜阳、散瘀通络、行气止痛、益气养血等功效，现代药理学研究证实复方鳖甲软肝片可抑制肝星状细胞的活化，促进活化肝星状细胞的凋亡，减少细胞外基质产生的抗肝纤维化作用[15]。本研究结果显示：治疗后，治疗组肝功能指标AST、ALT、GGT和肝纤维化指标HA、PCⅢ、Ⅳ-C及LN水平显著低于对照组，提示了复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦治疗CHB肝纤维化可进一步改善患者的肝功能和肝纤维化，而治疗组总有效率显著高于对照组，也在一定程度上佐证了这一观点。

MAO是一种主要分布于肝、脑等的线粒体和血浆中的水溶性酶，作用于不同单胺类化合物，通过促进胶原分子的多联形成稳定的胶原，促进肝纤维化的形成，也参与胶原和弹性硬蛋白结合，形成纤维后MAO逸出，引起人体血清MAO浓度增加[16]。文献[17]报道人体内MAO总量增加与肝纤维化程度成正相关。TGF-β1是一种多功能细胞因子，具有较强的纤维化作用，其通过激活HSC内Smad信号通路，促进HSC增殖及抑制ECM的降解，促进肝纤维化发展[18]。本研究结果显示：治疗后，治疗组血清MAO和TGF-β1水平显著低于对照组，提示了复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦治疗CHB肝纤维化可能通过调节患者体内的MAO和TGF-β1水平，阻止肝纤维化的发展。

综上所述，复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦治疗CHB纤维化可明显改善患者肝功能和肝纤维化，提高临床疗效，抑制血清MAO和TGF-β1水平可能是其治疗途径之一。

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（收稿日期：2018-01-03）