血浆同型半胱氨酸水平与脑卒中及卒中后认知障碍的相关性

朱佳佳　蔡秀英

【摘要】 脑卒中是我国死亡和永久性残疾的主要原因，也是增加患者和社会的费用负担的重要原因。引起脑卒中的原因很多，除与传统的危险因素有关外，还与血浆同型半胱氨酸的水平相关，其不仅增加脑卒中的发生风险，还可导致卒中后认知障碍的发生，严重影响患者的生存质量。及早明确脑卒中的相关危险因素加以控制，并加强对脑卒中急性期的治疗、卒中后认知障碍的预防，将有效提高患者的生活质量。

【关键词】 血浆同型半胱氨酸； 脑卒中； 卒中后认知障碍； 危险因素； 机制

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.15.078 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2018）15-0-04

Relationship between Plasma Homocysteine Level and Cognitive Impairment in Stroke and Post-stroke/ZHU Jiajia，CAI Xiuying.//Chinese and Foreign Medical Research，2018，16（15）：-180

【Abstract】 Stroke is the main cause of death and permanent disability in our country，and it is also an important reason to increase the burden on patients and society.There are many causes of stroke，in addition to the traditional risk factors，but also related to plasma homocysteine levels，which not only increase the risk of stroke，but also lead to post-stroke cognitive impairment，severe impact the quality of life of patients.Early prevention of stroke-related risk factors to control，and to strengthen the treatment of stroke in the acute phase，prevention cognitive impairment after stroke，will effectively improve the quality of life of patients.

【Key words】 Plasma homocysteine； Stroke； Post-stroke cognitive impairment； Risk factors； Mechanism

First-authors address：First Hospital Affiliated to Suzhou University，Suzhou 215000，China

在中国脑卒中是死亡和永久性残疾的主要原因，也是一个增加患者和社会的费用负担的重要原因。脑卒中不仅常见于老年人，年轻成年人脑卒中的发病率也正在逐步上升，10%～14%的所有缺血性卒中发生在年龄18～45岁年轻成年人中[1]。近年来，随着全球治疗水平及预防策略的提高，脑卒中死亡率逐步下降，但卒中后不仅可以导致患者肢体活动障碍、言语障碍，还可影响患者的认知功能，导致认知障碍（PSCI），对患者的生活产生重大影响，所以进一步明确脑卒中及卒中后认知障碍，并加以预防，可以有效改善患者预后，提高患者生活质量。

卒中预防是公共卫生的关键组成部分，旨在减少中低收入国家心脑血管疾病的负担。目前关于脑卒中及其相关的生物学标志物的研究较多，除了一些传统的危险因素，还包括一些较新的生物标志物，如同型半胱氨酸、脑源性神经生长因子、B淀粉样蛋白等，可能大大增加卒中的风险。这些无不在提醒我们及早认识卒中及其相关生物标记物的必要性，对卒中的治疗和二级预防具有重要意义。现笔者就血浆同型半胱氨酸水平与脑卒中及其卒中后认知障碍的相关性进行综述，以为脑卒中的治疗及预防提供更多可靠的依据。

1 同型半胱氨酸

同型半胱氨酸（Hcy）是一种含硫氨基酸，体内不能合成，是人体内必需氨基酸蛋氨酸代谢过程中的一个重要的中间产物，为蛋氨酸去甲基化生成S-腺苷同型半胱氨酸水解后生成。血浆Hcy有以下几种：（1）自由Hcy；（2）蛋白质结合的Hcy（S-连接的和N-连接的）；（3）氧化形式；（4）Hcy-硫内酯。总血浆Hcy被定义为游离型同型半胱氨酸、还原型同型半胱氨酸、以Hcy-S-S-Cys二硫键及蛋白质N-和S-连接的结合型Hcy。

血浆Hcy水平受遗传、生理（年龄，性别）和生活方式因素及各种病理状况的影响[2]。高同型半胱氨酸血症是遗传[（由于胱硫醚β-合酶或亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）突变）]或获得性（饮食，肾功能损害，药物和并发疾病，如白血病）[3]。

2 Hcy与脑卒中的相关性

2.1 脑卒中的流行病学

脑卒中是患者死亡的第二大常见原因，是全球严重的长期残疾的主要原因。脑卒中的负担高并且在经济发展中国家的发病率正在增长。有研究表明，在中国，脑卒中占男性死亡率总数的21.6%和女性死亡率总数的20.8%，预计脑卒中的总发病率在接下来的20年将显著增加[4]。也有研究表明，每年约有105 000韩国人体验到新的或复发性卒中，估计发病率為每年216/10万人，平均每5 min就有1人患脑卒中[5]。

世界卒中组织在2010年世界卒中日宣布了公共健康危机，号召在世界范围内迅速发起“六分之一”行动防治卒中，在世界范围内，每6 秒钟，无论性别、年龄，就会有1人因卒中而死亡[6]。

2.2 Hcy与脑卒中

脑卒中除与传统的危险因素——高血压、糖尿病、高血脂、吸烟、饮酒、肥胖等有关外，还与血浆同型半胱氨酸水平相关，同型半胱氨酸水平的升高可促进卒中的发生和发展。

同型半胱氨酸，早在1969年就被假设影响动脉粥样硬化过程。从那时起，许多流行病学研究表现出Hcy水平和脑卒中发病率之间的相关性。前瞻性研究的荟萃分析支持血浆Hcy与脑卒中之间的关联的可能性，可能的因果性是：Hcy每升高5 μmol/L将导致卒中风险增加59%，而Hcy降低3 μmol/L导致卒中风险降低24%[7]。在一项包括109例缺血性卒中的亚洲成年人（中国人、印度人和马来西亚人）的研究中，发现升高的Hcy和缺血性卒中之间有很强的关系（OR=5.17，95%CI：1.96，13.63；P=0.001）[8]。

国家健康和营养调查——美国人口的全国性代表性横断面样本调查（NHANES）显示合并总Hcy升高和高血压者，与个体没有高Hcy和高血压者比较，更可能患缺血性卒中（男性OR=12.02，95%CI：6.36，22.73；女性OR=17.34，95%CI：10.49，28.64）；并且调查还表明总Hcy升高和高血压对普遍脑卒中的可能性具有乘积效应[9]。一项研究数据表明高血压与高Hcy和非高血压与非高Hcy比较，卒中不良预后的风险增加1.70倍[10]。还有相关数据表明，Hcy浓度越高，高血压患者的比例越高，在第3个Hcy浓度百分位点，与第1个百分位点比较，高血压患者比例上升至86%，从而进一步增加脑卒中的发生率[11]。

Hcy可通过不同机制促进内皮功能障碍，导致动脉粥样硬化斑块形成，从而导致脑卒中的发生：（1）抑制内皮细胞的生长；（2）诱导血管生理学O-和NO-之间的不平衡与有害影响；（3）诱导不同黏附分子的表达；（4）促进变性的LDL颗粒的形成，这是动脉粥样硬化斑块形成的病因的重要的参与者[12]。

同型半胱氨酸也可以作为神经毒素，导致脑卒中发病率的增加。体外和体内研究均表明Hcy发挥神经毒性作用诱发神经损伤，也可以通过兴奋性毒性和细胞凋亡导致细胞损失。卒中患者是一个特定的风险组，因为血脑屏障的破坏使神经组织长期暴露于血浆Hcy[13]。此外，发现Hcy本身能够诱导血脑屏障（BBB）中断。基质金属蛋白酶9作用于BBB不同的组分导致这种结构的破坏。在另一方面，Hcy通过γ-氨基丁酸（GABA）受体A/B作为兴奋性神经递质，导致血管通透性增加[14]。

不仅神经元细胞受到Hcy毒性作用，还有小脑胶质细胞，体内研究表明，Hcy从脑血管系统通过先前提出的机制对内皮细胞产生毒性作用。这些细胞暴露于高水平的Hcy后，通过从线粒体释放胱天蛋白酶-3、胱天蛋白酶-8激活和细胞色素C诱导其凋亡[15]。

3 卒中后认知障碍

3.1 卒中后认知障碍

卒中不仅造成患者肢体活动障碍、语言障碍等躯体残疾，而且显著影响患者的认知功能。卒中后认知障碍（PSCI）是指在卒中这一临床事件以后出现的达到认知障碍诊断标准的一系列综合征。高比例的卒中幸存者在卒中后3个月内出现认知障碍。然而，在英国的纵向证据已经证明卒中的认知损害的长期流行，在五年时的患病率为22%，在14年时患病率为21%，强调认知功能障碍的持续性。有报道证实，PSCI的发病率高达68.8%，这些患者约有1/3发展为重度认知障碍或痴呆[2]，但研究结果因国家、种族和诊断标准之间的差异而异。在欧洲，例如英国和瑞典，卒中后3个月认知损伤的范围根据简易精神状态检查量表（MMSE）变化为24%～39%，而根据神经心理测试电池流行率在相同人口高达96%；在荷兰，马斯特里赫特（通过MMSE检查176名受试者第1次卒中后6个月认知功能）表明认知障碍的流行率高达70%[16]。另外，研究还表明对卒中幸存者来说认知功能障碍更多存在于任何单一领域如注意力、空间能力、语言和执行能力，而不是多个领域[17]。认知障碍对生活质量和日常活动有重大影响，可以降低个体的独立程度，所以对PSCI的早期诊断和早期预防成为其主要干预措施。然而由严重身体残疾所覆盖，卒中后的认知损害可能被忽略。

3.2 Hcy与PSCI

3.2.1 PSCI的危险因素 根据人口统计学，年龄和教育水平与卒中后认知损害风险相关，年龄不仅是脑卒中，而且是认知衰退的危险因素。有证据表明中风后认知功能下降在65岁后将随年龄呈指数增长。教育水平是一个相冲突的危险因素，由一些学者进行的4 010名参与者的队列研究提示高等教育与更好的认知表现相关联，可以影响患者的认知损害的表达。此外，有证据表明职业对认知损害也有影响。Singh-Manoux等[18]研究也表明拥有较高职位的人群，被认为有更明显的认知衰退。而且相关研究还发现具有大脑鳞状细胞癌病史和发生腔隙性脑梗死的女性患者更可能出现认知损害；认知损害的发生与患者的易感性和生活质量的降低有关[19]。血管危险因素如高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、心房颤动和吸烟增加了血管性或脑卒中导致的认知损害的风险。另外，也有研究提示，复发性卒中或现有脑损伤会增加认知损伤的患病率，新发痴呆在首次卒中中的流行率约为10%，复发性卒中为30%[20]。近期1项超过15年的随访的研究也表明，适当管理卒中后血管的危险因素与长期认知损害的保护有关[21]。特别是血管危险因素的管理，包括足够的血压控制、脂质控制和抗血栓疗法，都与降低卒中后认知障碍的风险有关[22]。而且，同型半胱氨酸也不可避免的增加卒中后认知障碍的风险。我们发现Hcy的积累不仅会增加卒中发生率，且会通过不同机制引起卒中后神经功能缺损。

3.2.2 Hcy导致PSCI的机制 Hcy导致PSCI涉及多方面的机制。（1）Hcy的兴奋性毒性：Hcy是兴奋性氨基酸，Hcy及其代谢产物都是离子型（N-甲基-D-天冬氨酸受体）及代谢型谷氨酸受体的激动剂。Hcy与该N-甲基-D-天冬氨酸受体结合后引起大量钙内流，导致钙超载，使线粒体及激活蛋白酶、磷酸酯酶、NO合成酶、核酸酶等受损，导致细胞功能受损[23]。（2）氧化应激：高浓度Hcy能减少抗氧化剂含量，升高氧自由基、过氧化氢、丙二醛含量；同时高浓度Hcy下，转录因子NF-κB与DNA结合明显增强，加速细胞凋亡的发生；损伤细胞能量代谢，降低三羧酸循环相关酶含量，大脑皮层细胞突触Na-K+-ATP酶活性明显降低[24]。（3）损伤血管：Hcy可促进低密度脂蛋白胆固醇氧化，导致血管壁增厚；促进脑动脉硬化；抑制蛋白C-血栓调节素的抗凝活性，促进血栓形成；引起腦室旁髓鞘改变，从而损伤认知功能[25]；（4）抑制甲基化：Hcy浓度升高后使细胞内S-腺苷半胱氨酸增加，S-腺苷甲硫氨酸含量降低，导致体内甲基化酶活性降低，抑制体内众多重要的甲基化作用，引起磷酸化P-tau蛋白增多、加速β淀粉样蛋白形成、下调早老素基因表达，导致神经细胞功能受损[26]。

目前对如何预测和预防卒中后认知障碍的理解是有限的，系统评价证实早期诊断对于属于风险群体的人群提供相关干预的重要性。中风后认知障碍的治疗不仅可以从抗痴呆药物，还可以从对脑血管疾病的治疗措施中受益。Hcy不仅可以通过直接或者间接因素损害血管内皮和凝血系统，导致缺血性脑血管病的发生，也可能通过其神经毒性作用直接导致卒中后认知功能障碍，所以对高Hcy的早期干预可以有效降低脑卒中和卒中后认知障碍的发生率，但也有相关研究表明Hcy与PSCI无明显相关性，所以仍需进一步的研究来为我们的临床治疗提供指导。

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（收稿日期：2017-12-26）