丙戊酸钠不同血药浓度对癫痫病患儿中毒反应发生率的影响*

罗琼 那尔布力·巴合提别克 茹凉 张晓英 严媚

(新疆医科大学第一附属医院 1.儿科；2.针灸推拿科， 新疆 乌鲁木齐 830054)

癫痫(Epilepsy，EP)是由多种原因导致的一种脑功能障碍综合征，呈慢性发展且具有反复发作特征，患者需要长期服用抗癫痫药物，但患儿家长常因担心药物毒副作用而自行停止治疗，继而导致疾病反复发作，且严重影响患儿身心健康[1]。丙戊酸钠(sodium valporate，VPA)是一种临床常用的广谱抗癫痫药物，可用于各种癫痫类型的治疗。尤其是针对全身性癫痫失神发作、肌阵挛发作以及强直-阵挛发作等效果较好，对于某些单纯部分发作以及复杂性部分发作也有一定治疗效果[2]。但丙戊酸钠的治疗窗较窄，且药物吸收存在较大的个体差异，目前临床难以掌控药物剂量，所以提倡在对小儿癫痫患儿进行丙戊酸钠治疗时，应进行血药浓度监测，以确保药物疗效及安全性，避免中毒[3]。既往研究[4]提出，VPA有效血药浓度在50～100μmol / mL区间内，当血药浓度过大时将可能引起全身各系统中毒反应。本研究分析VPA不同血药浓度的抗癫痫效果以及中毒反应情况，旨在为VPA临床合理用药制定个体化方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2014年5月～2017年6月期间入院经丙戊酸钠治疗的128例癫痫患儿病例资料，纳入标准：符合2010年国际抗癫痫联盟制定的癫痫及癫痫综合征相关诊断标准[5]；年龄在1～3岁；且经颅脑CT/MRI护脑电图等辅助检查确诊小儿癫痫；每年癫痫发作在2次及以上；均予以丙戊酸钠或丙戊酸钠和其他抗癫痫药物联合应用持续治疗至少1个月；治疗期间均予以丙戊酸钠血药浓度监测；患者表示自愿参与本次研究，且家属知情同意，签署相关知情同意书；经院内医学伦理委员会审核批准。排除标准：不符合纳入标准；非癫痫发作；头颅CT/MRI影像学结果显示占位性病变、血管畸形以及其他神经系统疾病者；同时伴发心、肝、肾等重要脏器功能障碍者；血液系统疾病者；恶性肿瘤者；家长及不配合诊疗者；病例资料不完整者。

1.2 方法

1.2.1 采用高效液相色普法进行丙戊酸钠血药浓度监测，根据首次丙戊酸钠血药浓度不同分三组，A组59例<50μmol/mL；B组60例为50～100μmol/mL，C组9例>100μmol/mL。A组59例中男/女分别为33/26例，年龄在1～3岁，其中6例智力发育迟滞；B组60例中男/女分别为32/28例，年龄在1.5～3岁，其中7例智力发育迟滞；C组9例中男/女分别为5/4例，年龄在1～2.5岁，其中1例智力发育迟滞。三组患儿性别、年龄及癫痫发作类型等一般资料无显著性差异(P>0.05)，有可比性，见表1、表2。

表1 三组患者基本资料统计比较Table 1 Statistical analysis of basic data in each group

表2 三组患者癫痫发作情况比较Table 2 Comparison of epileptic seizures of the three groups

1.2.2 所有患儿均予以丙戊酸钠片(山东方明药业集团股份有限公司生产，国药准字H37022627)口服治疗，剂量0.6～1.2g/d，分三次给药，经过5个半衰期，待其血药浓度稳定后，患儿晨起后，服药前采集静脉血标本1ml，经离心机充分离心10分钟后，收集血浆0.05ml，采用高效液相色谱法测定VPA血药浓；质控误差在10%以内，采用全自动免疫荧光仪以及丙戊酸钠试剂盒，所有试剂均由美国Abbott公司提供，严格参照试剂盒说明书进行。

1.3 观察指标 ①临床疗效评估：参照相关文献[6]分显效、有效和无效三个等级。癫痫发作频率降低在75%以上，或者在治疗前患儿癫痫发作间隔时间延长至少1年，且脑电图结果显示好转即为显效；若患儿癫痫发作频率降低在25%以上，75%以下，或者患儿癫痫发作时的症状显著减轻，且癫痫发作持续时间减少至少一半，脑电图结果显示好转则视为有效；患儿癫痫发作频率为减少，且发作时症状未减轻，脑电图结果也未见好转，或出现恶化等情况，均视为无效。②安全性评估：观察患儿用药期间中毒反应，主要观察肝、肾功能指标异常情况以及其他系统(如皮肤、胃肠系统、血液系统等)不良反应情况。肝功能指标：谷丙转氨酶(Alanine aminotransferase，ALT)、谷草转氨酶(Aspartate transaminase，AST)、白蛋白(ALB)、总蛋白(TotalProtein，TP)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transpeptidase，GGT)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，Alkp)、总胆红素(total bilirubin，TBIL)。临床中 有意义的肝功能异常指的是，上述单项肝功能指标单次检测水平在正常值上限3倍及以上。肾功能指标：尿素氮(Blood urea nitrogen，BUN)、尿酸(Uric acid，UA)、肌酐(Serum creatinine，SCr)、血清胱抑素C((cystatin C，CysC)。

1.4 统计学分析 采用SPSS 19.0 统计学软件处理数据。计量资料采用 x±s表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料用 n(%)描述，疗效统计采用Wilcoxon秩和检验，四个表中最小理论频数<5的单元格采用Fisher确切概率法。P<0.05表示差异存在统计学意义。

2 结果

2.1 不同丙戊酸钠血药浓度对疗效的影响 三组不同丙戊酸钠血药浓度所达到的临床疗效存在统计学差异(P<0.01)；A组总有效率为45.76%，B组总有效率为98.33%，C组为55.55%，B组总有效率明显高于A、C组，经统计分析，2=41.022，P<0.01，见表3。

2.2 不同丙戊酸钠血药浓度患儿肝功能指标异常情况分析 除ALB外，其余肝功能指标异常率在不同丙戊酸钠血药浓度患儿间均存在统计学差异(P均<0.01)；且C组ALT、AST、GGT及TP指标异常率明显较其余两组高，组间差异显著(P均<0.05)，见表4。

表3 三组患者不同丙戊酸钠血药浓度对疗效的影响Table 3 Effect of different sodium valproate blood concentration on curative effect

注：与A组及B组相比，①P分别为0.016，0.015；②P分别为0.006，0.006；③P分别为0.04，0.042；④P分别为0.044，0.042。

2.3 不同丙戊酸钠血药浓度患儿肾功能指标异常情况分析 不同丙戊酸钠血药浓度患儿BUN、SCr指标异常率存在统计学差异(P<0.01)，且C组患者BUN、SCr异常率高于其余两组，组间差异显著(P<0.05)，见表5。

表5 三组不同丙戊酸钠血药浓度患者肾功能指标异常情况分析[n(×10-2)]Table 5 Analysis of abnormal renal function indexes in children with different serum concentrations of sodium valproate

2.4 其他不良反应分析 三组不良反应总发生率有统计学差异(P<0.01)。C组高于A组，经Fisher确切概率法统计，P<0.01，且较B组高，组间统计，2=4.859，P=0.028；B组明显高于C组，组间差异显著(2=5.783，P=0.016)，见表6。

表6 三组患者不良反应分析[n(×10-2)]Table 6 Analysis of other adverse reactions

3 讨论

EP是多种病因引起的脑部神经元高度同步化异常所导致的临床综合征。小儿是本病的好发人群，相关统计[7]显示，我国儿童每年癫痫发生率在151/10万左右，其患病率高达3.45%。EP反复惊厥发作，或持续性EEG异常均可导致患儿出现脑损伤，所以需积极治控制癫痫发作，恢复神经功能[8]。目前药物治疗仍是各类癫痫的首选治疗方案，而患儿药物治疗依从性对于抗癫痫治疗效果至关重要，药物引起的不良反应又会影响依从性好坏，因此监控并处理抗癫痫药物毒副作用成为业界学者关注的重点。传统的抗癫痫方案主要是根据抗癫痫药物的半衰期，将每天需要服用的总剂量分次给药，以保证维持有效血药浓度的同时，避免因药物剂量过大引起的不良反应[9]。研究[10]发现抗癫痫药物血药浓度过高可增加不良反应风险，而血药浓度过低则可能出现控制效果不佳情况。且有研究[11]根据24h周期内疾病危险性以及症状出现的强度制定抗癫痫药物给药剂量，其认为夜间予以大剂量，促使夜间血药浓度峰值适度增加，减少夜间癫痫发作，从而控制夜间癫痫发作，同时保证夜间睡眠质量，并减少日间嗜睡反应。

VPA作为抗癫痫常见药物，其抗癫痫疗效确切，且临床应用较为广泛，但由于其在实际应用中治疗窗较窄，个体差异较大，患儿需要服用药物的时间较长。药物之间的相互作用以及制剂等因素以及患者生理病理等多方面原因均可能导致血药浓度波动幅度较大，继而导致无法很好的控制癫痫发作，部分家属可能由于看不到很好的疗效，便盲目增加剂量，或和其他药物联合应用，继而产生不良反应。Ghodke等[12]发现，丙戊酸钠可引起过渡肥胖，同时还能影响机体代谢以及内分泌功能等，继而导致糖尿病、心血管疾病，女性还可出现多囊卵巢。而VPA血药浓度往往受多种因素的影响，有研究表示，其他抗癫痫药物对VPA血药浓度有一定影响，常见的如阿司匹林及钙离子拮抗剂等；VPA作为肝脏代谢抑制剂，其还可抑制其他药物代谢；加之VPA还具有较高蛋白结合率；梁国安等[7]在上述基础上，探讨VPA可能引起的不良反应，结果发现，VPA血药浓度超过100μmol/mL时，极易导致癫痫患儿出现肝功能异常以及血清白蛋白降低情况。目前有关VPA血药浓度对小儿癫痫中毒反应的影响研究较少，但有研究[13]认为VPA血药浓度过高可导致不同系统出现不同程度中毒反应。鉴于此，本研究特分析VPA血药浓度的不同对疗效及不良反应的影响。

本次研究显示，三种不同VPA血药浓度患儿治疗后均达到一定疗效，且VPA血药浓度在50～100μmol/mL时总有效率明显较其他两组高。李蓉等[14]人也表示并非VPA血药浓度越高效果越好，和本次结论相符，主要考虑过高的VPA血药浓度可能引起不同程度的中毒反应。既往研究[15]结果也证实，当VPA血药浓度在50～100 μg/mL时能够取得最佳的抗癫痫疗效，且某些患儿血药浓度在100μg/mL时也可取得较好的效果，由此可见小儿癫痫需要的最佳血药浓度存在较大的个体差异，也就是说某些EP患儿VPA血药浓度低于或高于有效浓度时也可获取较好的治疗效果，可见VPA血药浓度监测对于合理制定个体化给药方式对提高抗癫痫疗效的重要性。提倡针对CPA血药浓度低于有效治疗浓度时无法很好的控制癫痫症状的患儿应适当、逐渐增加药物剂量，以提高血药浓度；而当VPA血药浓度较高时，虽能够很好的控制癫痫症状，但众多研究发现高VPA血药浓度会增加患儿中毒风险。因此并不主张单纯增加VPA药物加量以达更好的血药浓度，如在正常血药浓度范围内逐渐增加剂量还是无法达到较好的控制效果，此时可考虑适当联合用药。

从本次结果可见，VPA可导致身体各个系统的不良反应，常见的如肝功能、肾功能异常，还可导致皮肤系统，如皮疹，贾妮等[16]人也证实，高VPA血药浓度可导致癫痫患儿出现不同程度的皮疹及肝功能异常情况。本结果中，VPA血药浓度在100μmol/mL组患儿出现血液系统、胃肠系统以及中枢神经系统不良反应总发生率明显较其余两组高，并且VPA血药浓度在50～100μmol/mL组患儿其他系统不良反应总发生率显著高于血药浓度在50μmol/mL以下者。该结果和国内外某学者[17-20]研究一致，均初步提示随着VPA血药浓度的增加可能逐渐增加身体各个系统不良反应发生风险。本结果中VPA各个血药浓度范围内患儿均出现一定不良反应，所以临床主张密切监测VPA血药浓度，同时观察患患者中毒情况，特别是针对VPA血药浓度在100μg/mL以上者。

4 结论

不同丙戊酸钠血药浓度对小儿癫痫治疗效果有一定影响，高丙戊酸钠血药浓度会增加中毒反应发生率，提倡定期监测丙戊酸钠血药浓度，以降低中毒风险，提高疗效。但本次选取的VPA血药浓度在100μg/mL以上的病例数较少，加之VPA血药浓度还受外界多种因素的影响，且患儿代谢药物个体差异也较大，可能导致研究结果存在一定误差。故有待选取更大的样本量，分析不同血药浓度对小儿癫痫中毒反应的影响，并探讨影响VPA血药浓度的相关因素，为提高VPA抗癫痫疗效及安全性提供理论基础。