1例患者服用华法林期间使用氟康唑发生血尿的病例分析

王玉 柳杰

摘 要 目的：探讨临床药师在肾功能不全患者抗凝药物治疗期间使用抗真菌药物的作用。方法：临床药师参与1例慢性血栓栓塞合并肾功能不全患者的药物治疗过程中发生出血事件的分析，协助医师调整药物治疗方案，并监测出血症状及凝血常规指标，分析发生出血症状的原因。结果：医师采纳临床药师建议，患者出血症状好转。结论：临床药师参与特殊人群华法林个体化剂量的制订和调整，保证了患者的用药安全、有效。

关键词 临床药师 肾功能不全 华法林 氟康唑

中图分类号：R969.3； R973.2 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2018）17-0060-02

Case analysis of hematuria with fluconazole during warfarin administration in a patient

WANG Yu1*， LIU Jie2**

（1. Department of Pharmacy， Changzhou Second Peoples Hospital， Jiangsu Changzhou 213000， China； 2. Department of Pharmacy， the First Hospital affiliated to Dalian Medical University， Liaoning Dalian 116011， China）

ABSTRACT Objective： To explore the role of clinical pharmacists participating in the treatment of a patient with renal insufficiency with anticoagulant and antifungal drugs. Methods： Clinical pharmacists participated in the analysis of bleeding events during the drug treatment of the patient with chronic thromboembolism and renal insufficiency， assisted physicians to adjust therapy plan and monitored the symptoms of hemorrhage and the routine indicators of blood coagulation， and analyzed the causes of occurrence of bleeding symptom. Results： Physicians adopted the suggestion of clinical pharmacists and the bleeding symptom of the patient was improved. Conclusion： Clinical pharmacists participate in the formulation and adjustment of warfarin individualized dosage in special population， which can ensure the safety and effectiveness of drug use.

KEy WORDS clinical pharmacists； renal insufficiency； warfarin； fluconazole

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），已成为仅次于缺血性心脏病和脑卒中排名第三的常见心血管疾病。华法林属于香豆素类药物，通过抑制维生素K依赖性凝血因子的合成，延长凝血酶原活化时间，达到抗凝的目的。它是目前国际上最常用的长效抗凝剂，是治疗和预防静脉血栓性疾病的主要药物之一。其主要由肝脏代谢，代谢产物由肾脏排泄，肝肾功能异常可引起华法林在体内蓄积，抗凝作用增强[1]。综合考虑患者的病理、生理状态可以提高临床用药的安全性。本文通过临床药师参与1例肺炎合并栓塞患者服用华法林期间发生血尿的不良事件，为临床药师开展相关的临床药学监护提供参考。

1 病例资料

患者，男，90岁，身高170 cm，体重60 kg，2017年1月11日入住大连医科大学附属第一医院。15 d前无明显诱因出现咳嗽、偶有咳痰，伴喘息，活动后及夜间加重，无发热，无胸闷、胸痛，偶有呛咳，收入我院治疗。患者饮食、睡眠一般，大小便正常，呈嗜睡状态，体重未见明显下降。既往有慢性肾功能不全3年，肺动脉血栓栓塞症、左下肢静脉血栓形成半年。

入院查体：体温36.0 ℃，脉搏88次/min，呼吸20次/min，血压140/90 mmHg。口唇无发绀，呼吸运动正常，双肺呼吸音粗，可闻及散在干湿啰音，以右肺显著。

临床诊断：右肺肺炎；肺动脉血栓栓塞症，左下肢静脉血栓形成；慢性肾功能不全

不良事件发生过程：患者入院后给予美洛西林/舒巴坦钠3.75 g q12h ivgtt抗感染，多索茶碱葡萄糖0.3 g qd ivgtt平喘，华法林钠片2.5 mg qd po抗凝。入院第2天，患者血肌酐107 mmol/L，肌酐清除率为34.42 ml/min，监测国际标准化比值（INR）值为3.34，医嘱将华法林减量为1.25 mg qd po。第4天，患者痰涂片查到假菌丝、酵母样菌，痰培养为白色假丝酵母（+++）。结合患者常规抗菌治疗效果不佳，真菌感染不除外，經验性予氟康唑注射液首剂200 mg，维持剂量100 mg qd ivgtt抗真菌治疗。临床药师提醒医师，华法林的抗凝作用易受多种药物、食物的影响，目前使用氟康唑为CYP450酶的强效抑制剂，与华法林一起合用影响其代谢，引起INR升高，应调整华法林的剂量且密切监测出血症状。医师考虑到调整华法林剂量对抗凝治疗效果的影响，故暂不调整华法林剂量，密切监测INR及出血症状。第6天，监测INR值为4.29，较前明显升高，医嘱停用华法林。第7天，患者诉肉眼血尿，量约1 500 ml/24 h，尿色呈鲜红色，无尿痛。药师建议予维生素K1注射液5 mg 肌内注射，拮抗华法林的抗凝作用，医师采纳。第8天，患者仍诉血尿，为暗红色，量约1 000 ml/24 h。第9天，患者诉尿色变浅，INR监测结果为1.29。第10天，患者尿色恢复正常，评估患者出血风险，患者90岁，既往有肾功能不全病史，此次治疗出现血尿症状，具有出血高风险，但该患者须继续氟康唑抗真菌治疗，考虑到对华法林抗凝效果的影响，虽然患者合并有肾功能不全，但药品说明书上指出该药可能通过血管内皮或跨内皮转运的机制从血液中消失，通过肝脏和肾脏代谢，并通过泌尿道排出体外。且对于肾小球滤过率（GFR）>30 ml/min，低分子肝素治疗的出血风险低于普通肝素[2]。对于早期肾功能不全患者，低分子肝素可以延缓早期肾功能不全进展[3]，故将抗凝方案调整为低分子肝素钠注射液4 250 IU q12h，皮下注射抗凝治疗。第14天，考虑患者未再出现出血症状，咳痰、喘息情况较前好转，停用氟康唑，联用华法林1.25 mg po qd抗凝治疗，继续监测INR值至目标范围稳定2 d后停用低分子肝素，后患者病情好转出院。

2 药师分析与讨论

2.1 合并药物对华法林的影响

华法林的药代动力学受多种因素的影响，如药物、食物等，影响其抗凝作用的同时易产生主要症状为出血的不良反应。患者入院第6天INR升高至4.29，第7天出现肉眼血尿症状。查阅文献，未有美洛西林舒巴坦、多索茶碱葡萄糖增强华法林抗凝效果的报道，故排除上述药物对华法林的影响。本例患者INR升高并出现肉眼血尿现象的原因之一可能是华法林与氟康唑联合使用所致。分析原因如下：华法林在体内的代谢主要是通过2种途径，S-华法林主要经过CYP2C9代谢，R-华法林主要经CYP3A4代谢，S-华法林的抗凝作用是R-华法林的5倍，而氟康唑为CYP2C9酶强抑制剂，两药联合使用减慢华法林在体内的代谢，增加华法林在体内的血药浓度，使抗凝作用增强[4]。亦有报道在华法林与氟康唑联合使用第2天后，INR明显升高，提示氟康唑可以使华法林更快更强的达到抗凝效果[5]。

2.2 腎功能异常对华法林抗凝效果的影响

华法林的药代动力学特点显示，药物几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物仅有微弱的抗凝作用，主要经肾脏排泄。因此，除肝脏外，肾功能异常对华法林的抗凝效果亦产生影响。根据MDRD研究公式，肾功能损害程度通过eGFR进行划分[6]：轻度肾功能损害：eGFR≥60 ml/（min·1.73 m2）；中度肾功能损害：eGFR=30～59 ml/（min·1.73 m2）；重度肾功能损害：eGFR<15～29 ml/（min·1.73 m2）。Limdi等[7-8]研究显示与轻度慢性肾功能不全（CKD）相比，中重度肾功能受损患者所需的华法林剂量更小，更不易控制抗凝剂量。重度肾功能损害与轻、中度肾功能损害相比，达到INR目标范围的时间较短，且时常发生过度抗凝（INR>4），出血风险较高。患者入院第6天，监测INR值为4.29，第7天患者出现肉眼血尿，分析原因可能是肾功能受损所需的华法林剂量更小，以及降低肝脏对华法林的代谢，相关的动物实验证实了慢性肾功能不全使肝脏CYP450的代谢下调[9-10]。因而华法林代谢减慢，易使INR升高，乃至发生出血事件。

2.3 高龄对华法林抗凝作用的影响

年龄≥75岁是出血独立的危险因素，该患者90岁，属超高龄老年人群。对于此类人群，血管壁弹性下降、脆性增加，即使未服用抗凝药物，也容易出现牙龈出血、皮下紫癜。对于超高龄患者，抗凝治疗的应用更需谨慎。该患者服用华法林抗凝治疗期间INR波动相对较大，多次超过目标值上限。高龄患者INR波动较大的原因可能有：基础疾病较多，长期口服药物种类多，导致药物间相互影响；随着年龄增加，胃肠吸收功能差，肝肾功能下降，华法林吸收和排泄均受影响[11]。

3 结语

综上所述，患者服用华法林期间INR升高，导致严重出血表现，分析可能原因是与联合应用氟康唑致使其代谢减慢、抗凝效果增强有关；此外患者合并慢性肾功能不全，加之高龄增加出血风险，导致此次严重不良事件的发生。

华法林抗凝治疗容易受多种药物的影响，在合并使用有华法林强效抑制剂时，临床药师提醒医师密切监测INR及出血症状，及时调整华法林用量。

通过本案例的分析，了解到合并药物及慢性肾功能不全与华法林抗凝稳定性的降低相关[12]。针对需要长期口服抗凝药物的患者，尤其是高龄、自身患有多种疾病需要服用其他药物的患者，临床药师需要对其制订华法林个体化抗凝治疗，保证患者的用药安全。

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