左金丸工艺参数的优化与工艺验证

张正光 段丽颖 刘献洋

摘 要 目的：通过优化左金丸的制丸工艺参数，解决左金丸制丸过程中出现的丸药易开裂现象，并进行了工艺验证。方法：首先制得左金丸粉，然后以丸药外观、溶散时限为评价指标，通过考察不同丸径及干燥温度，优化左金丸的工艺参数，并进行3批次工艺验证。结果：左金丸制丸工艺参数条件优化为，丸径控制为5.0 mm（即4.75～5.25 mm），加水量（以药粉计）控制为0.55 L/kg，泛制成丸，70 ℃干燥。结论：本研究确定的工艺简单可行，产品各项指标稳定。

关键词 左金丸 水丸 工艺验证

中图分类号：TQ461； R283.6 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2018）17-0062-04

Optimization and validation of technology for the preparation of Zuojin pills

ZHANG Zhengguang1，2*， DUAN Liying1， LIU Xianyang1

（1. Shanghai Hutchison Pharmaceuticals Co.， Ltd.， Shanghai 201401， China；

2. Shanghai Engineering Research Center for Innovation of Solid Preparations of TCM， Shanghai 201401， China）

ABSTRACT Objective： To solve the cracking of Zuojin pills by the optimization and validation of process parameters. Methods： The powders of medicinal materials were firstly prepared and then the process parameters were optimized by investigating the different diameters and drying temperatures of pill and taking the appearance and dissolving time limit of pills as indicators. The optimal preparation technology was validated with 3 batches of pill samples. Results： The process parameters were optimized as follows： the diameter of pills， the amount of water added during preparation and drying temperature were controlled at 5.0 mm （4.75-5.25 mm）， 0.55 L/kg powders and 70 ℃， respectively. Conclusion： The process established in this study is simple and feasible and the product indicators are stable.

KEy WORDS Zuojin pills； water pills； process validation

左金丸源自朱丹溪的《丹溪心法》，是由黃连与吴茱萸按照六份配一份的比例组合而成，是治疗胃热症的中药经典方剂[1]。现收载于《中国药典》2015年版一部，由吴茱萸100 g、黄连600 g两味药材组成的水丸剂，具有泻火，疏肝，和胃，止痛之效。用于肝火犯胃，脘胁疼痛，口苦嘈杂，呕吐酸水，不喜热饮之症[2]。现代临床多用于治疗胃热及胃溃疡等症[3-5]。

现代研究主要在左金丸的主要化学成分[6-7]、物质基础[8]、溶出行为[9-10]以及质量控制手段[11-12]等方面，而工艺研究鲜有报道。左金丸虽仅有2味药材，但作为水丸剂，我们在生产实践中发现，由于其纤维成分较多，制丸过程中极易出现丸药表面开裂的现象。本实验通过对不同丸径、用水量及干燥温度的优化，取得了较好效果，并通过工艺验证证实工艺简单易行、稳定性好。

1 材料和方法

1.1 实验材料

本实验用到的材料黄连（批号170113）和吴茱萸（批号160504）均购于上海真仁堂药业有限公司，并经上海和黄药业有限公司质量检验部检验，符合《中国药典》（2015年版）一部的相关规定要求。盐酸小檗碱（批号110713-201613）对照品购于中国药品生物制品检定总院。

1.2 仪器与设备

本次实验所涉及仪器与设备清单见表1。实验所涉及的相关仪器已经过校验，并已确认在校验有效期内。

1.3 处方与制法

黄连600 g、吴茱萸100 g，以上二味，粉碎成细粉，过筛，混匀。用水泛丸，干燥，即得[2]。

1.4 实验方法

1.4.1 实验设计

左金丸的制丸方式为以水为粘合剂，采用泛制法进行制丸，通过前期预实验确定，影响丸药外观开裂的主要因素为：丸径大小、干燥温度和加水量，对每个因素考察3个试验水平，因此，采用4因素3水平的正交试验表，其中第4因素轮空，故删除[13]（表2）。

1.4.2 评价指标

以丸药外观作为指标，采用评分制，丸药外观满分为10分。按照外观开裂（且不圆整）、部分开裂（或部分不圆整）、不开裂（且圆整）的等次，按照丸数比例进行评分。每批实验的丸药，随机抽取10组、每组10丸，放置于玻璃皿中，观察丸药外观，判断丸药外观是否开裂、圆整，按照比例打分。

以丸药溶散时限为指标，每批实验的丸药，随机抽取丸药6丸，按照《中国药典2015年版》四部的溶散时限测定法测定丸药的溶散时限。

1.4.3 实验方法

按照处方量取二味药材，粉碎制得左金丸粉。按照正交试验表设定的条件试验，干燥至丸药水分≤9.0%为干燥终点，收集丸药，分别判断丸药外观和测试丸药溶散时限，记录干燥时间和丸药水分，进行汇总评价。

1.4.4 左金丸粉的制备

将二味药材混合投入粉碎，经过粗粉碎机粉碎，再经过锤式粉碎机细粉碎，所得粉料，经标准筛分选测试，可达到细粉要求（全部过80目，其中95%以上过100目），即制备得到左金丸粉。

2 结果

2.1 正交试验结果

按照上述实验方法进行试验，完成的试验结果进行汇总分析（表3）。并将各实验的干燥时间和丸药水分记录汇总（表4），作为结果判断的辅助参考。

以丸药外观为评价指标，由表3极值R大小，得到各因素的主次顺序依次为A>B>C，工艺以A2B2C1为佳；以溶散时限为指标，得到各因素的主次顺序依次为A>C>B，工艺以A1C1B2为佳，综合上述评价指标，对于因素A（丸药丸径），从外观指标分析，水平2显著优于水平1，而从溶散时限指标分析，水平1和水平2均符合中国药典2015年版一部要求（溶散时限≤60 min）。

从记录的干燥时间和丸药水分分析：干燥温度越高、外观开裂情况越明显；最终丸药水分越低、外观开裂情况也较明显。为了获得较好的丸药外观，同时考虑能耗及生产效率，干燥温度选取70 ℃为佳。

因此，确定最佳工艺条件为：A2B2C1，即：控制丸药丸径为5 mm（4.75～5.25 mm），干燥温度控制在70℃，加水量（以药粉计）为0.55 L/kg。

2.2 工艺验证与稳定性考察

按照法定处方量的30倍量，进行3批次的左金丸工艺验证，批号为S170302、S170303、S170304。进一步考察工艺参数的稳定性。

1）指标性成分盐酸小檗碱的含量测定 供试品溶液的制备、对照品溶液的制备及测定方法参见文献[2]。样品的色谱图见图1。其中，16.810 min的峰为盐酸小檗碱，距离最近的14.942 min为杂峰，具有很好的分离效果。

2）左金丸粉中盐酸小檗碱的含量均匀性验证 工艺验证中，按照工艺要求对粉碎得到的细粉进行混合，确认粉料中盐酸小檗碱的均匀性，结果显示3批次左金丸粉的盐酸小檗碱含量RSD均<5.0%（表5），證实均匀性良好。

2.3 左金丸工艺验证及加速稳定性试验

上述3批次产品主要质量指标结果见表6。产品在温度40 ℃±2℃，相对湿度75%±5%条件下，进行6个月的加速稳定性试验，结果合格（表7）。

工艺验证结果表明，产品的主要质量指标均符合质量标准要求，指标性成分盐酸小檗碱的转移率稳定。此外，产品在温度40 ℃±2 ℃，相对湿度75%±5%的加速试验条件下，主要质量指标仍符合要求，从而进一步证实，左金丸优化后工艺参数可行、稳定。

3 讨论

《中国药典》2015年版一部收载了大量中药水丸品种，其中大部分为中药经典方剂，具有很好的临床效果。但由于根茎类药材含有大量的纤维类成分，而水丸以水为粘合剂进行泛制，制丸过程中易出现药丸开裂等外观不良的情况。本研究在不改变基本制法的前提下，通过控制药丸的粒径及干燥温度，有效解决了左金丸药丸开裂的问题，可为其他存在类似问题的中药水丸提供参考。

参考文献

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