盐酸丙帕他莫合成工艺改进

武锬洋，王朝明，付 奔，柴晓云

(1.第二军医大学 药学院 有机化学教研室，上海 200433；2.第二军医大学 基础医学院学员六队，上海 200433；3. 烟台大学 药学院，山东 烟台 264005)

疼痛是最为常见、最为困扰的痛苦之一。各种疾病或因素都可能造成或大或小的疼痛，甚至外科手术之后都会引起疼痛。临床上常用强阿片类镇痛药吗啡镇痛，尤其是外科手术后和癌症的镇痛[1-6]，但吗啡的成瘾性和依赖性对人危害重大。非阿片类和弱阿片类镇痛药副作用较小，且无成瘾性和依赖性，多用于轻中度疼痛或者外科手术后和癌症疼痛的辅助治疗剂[7-8]。

非阿片类镇痛药盐酸丙帕他莫(Propacetamol hydrochloride)，化学名：二乙胺基乙酸4-(乙酰胺基)苯酯盐酸盐，简称丙帕他莫，是对乙酰氨基酚的前体药物，易溶于水，稳定性好，其水溶液较为稳定。静脉注射或肌内注射后可迅速被血浆酯酶水解并释放出对乙酰氨基酚，且水解速度快，镇痛效果显著且作用时间长，副作用小，克服了对乙酰氨基酚的不稳定性，可以有效替代吗啡作为镇痛药。近年来，丙帕他莫在外科手术后和癌症疼痛对症治疗中应用广泛。

目前文献报道的丙帕他莫合成路线基本都是以对乙酰氨基酚为原料[9-12]。吉爱国等人[9]报道了以N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，不加任何催化剂和缚酸剂，对乙酰氨基酚氯乙酰化，然后不经碘代直接氨化，反应时间长，收率低(16%)。在此基础上，唐渝等人[10]以丙酮为反应溶剂，碳酸钾为催化剂和缚酸剂进行氯乙酰化，中间体不经纯化，用碘化钾作催化剂直接进行氨化，收率达47%。唐玲等人[11]以丙酮为反应溶剂，碳酸钾为催化剂和缚酸剂进行氯乙酰化，然后用碘化钾作为催化剂进行氨化，两步反应均加热回流，而后酸化成盐，用乙醇重结晶得目标产物，收率达68%，可能温度对反应收率存在一定影响。陈晓英等人[12]以丙酮为反应溶剂，吡啶为催化剂和缚酸剂进行氯乙酰化得中间体氯乙酸-(4-乙酰氨基)苯酯，然后不经碘化，将反应中间体分批加入二乙胺反应液中，反应毕，乙醚萃取，丙酮溶解后通入氯化氢酸化成盐，用乙醇重结晶得目标产物，收率达52%。文献报道的方法收率均较低。我们通过改变反应温度，催化剂，反应溶剂，分解反应步骤，改变后处理方法等进一步提高反应收率。

本文以对乙酰氨基酚为起始原料，丙酮为反应溶剂，吡啶作催化剂和缚酸剂进行氯乙酰化，反应得到中间体，然后以丙酮为反应溶剂，碘化钾为催化剂，与二乙胺反应，反应毕酸化成盐并纯化得盐酸丙帕他莫终产物。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

熔点用YRT-3熔点测定仪(温度未校正)测定，质谱用安捷伦1100型质谱仪，1H NMR用Bruker spectmspin AC-P300(CDCl3为溶剂，TMS为内标)测定。

对乙酰氨基酚(分析纯，上海泰坦科技股份有限公司)，丙酮(分析纯，太仓沪试试剂有限公司)，吡啶(分析纯，上海麦克林生化科技有限公司)，氯乙酰氯(分析纯，上海百灵威化学技术有限公司)，碘化钾(分析纯，上海泰坦科技股份有限公司)，无水乙醇(分析纯，上海泰坦科技股份有限公司)，二乙胺(分析纯，上海泰坦科技股份有限公司)。

1.2 实验方法

图1 盐酸丙帕他莫的合成路线

1.2.1 氯乙酸-(4-乙酰氨基)苯酯的合成

称取对乙酰氨基酚200 g(1.325 mol,1 eq)加入3 L三颈瓶中，量取丙酮1.2 L加入，加入吡啶129 mL(1.600 mol,1.2 eq)，冰浴下，机械搅拌并缓慢滴加氯乙酰氯126 mL(1.600 mol,1.2 eq)，约1 h滴完，冰浴下继续反应0.5 h，室温反应6 h。反应毕，将反应液倒入1.5 L冰水中，搅拌，有白色固体析出。静置0.5 h至无固体析出，过滤，温水(30～40℃)洗涤(500 mL*3)，干燥得白色粉末状固体氯乙酸-(4-乙酰氨基)苯酯280 g，收率93%。

1.2.2 盐酸丙帕他莫粗品制备

称取氯乙酸-(4-乙酰氨基)苯酯 100 g(0.44 mol,1 eq)加入3 L三颈瓶中，量取丙酮1.2 L加入，另称取碘化钾3.6 g(0.022 mol,0.05 eq)加入反应液，40 ℃下加入二乙胺227 mL(2.2 mol,5 eq)，反应约2h，过滤，蒸干，用1 L丙酮溶解，向溶液中滴加氯化氢丙酮溶液，有白色粉末析出，滴至pH值1～2，放置半小时至无固体析出，过滤，丙酮洗涤(100 mL*3)，干燥得淡黄色盐酸丙帕他莫粗品119 g。

1.2.3 盐酸丙帕他莫精制

将119 g盐酸丙帕他莫粗品加入3 L三颈瓶中，加入1.5 L(1 g/12.5 mL)无水乙醇，加热回流至完全溶解，称取活性炭6 g加入，继续回流15 min，趁热过滤，无水乙醇洗涤(100 mL*3)，干燥得白色粉末状固体丙帕他莫110.2 g，收率83%。

2 结果与讨论

2.1 氯乙酸-(4-乙酰氨基)苯酯的合成及鉴定

文献[9]以N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂制备盐酸丙帕他莫的反应收率较低，这可能是由于N,N-二甲基甲酰胺为极性溶剂，溶解性较好，在加水时产物析出不完全。另外，N,N-二甲基甲酰胺的沸点较高，残留溶剂难以去除完全，因此我们选取丙酮作为反应溶剂。文献[10-11]以丙酮为反应溶剂，以碳酸钾为催化剂和缚酸剂，由于碳酸钾为无机物，不溶于丙酮，两相反应效果不佳，且碳酸钾的碱性太强，生成的中间体氯乙酸-(4-乙酰氨基)苯酯和终产物丙帕他莫均可部分的水解，导致收率较低。文献[12]以吡啶为催化剂和缚酸剂，氨化一步未经过碘代催化，因此收率较低，并且反应毕采用了萃取的方式来提纯化合物，不利于工业化生产。我们选用吡啶进行氯乙酰化反应，吡啶既可以做为酰化反应的缚酸剂，又可作为酰化反应的催化剂(这是因为吡啶与氯乙酰氯形成吡啶氯乙酰基活性中间体，增强了氯乙酰基的酰化能力)，然后用冰水处理得中间体。该方法收率高，后处理简单，吡啶可通过水洗除去。中间体为白色粉末状固体，1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ 10.03 (s,1H),7.59 (d,J = 8.9 Hz,1H),7.07 (d,J = 8.9 Hz,1H),4.65 (s,2H),2.02 (s,3H)；13C NMR (75MHz,DMSO-d6) δ 168.76,167.00,145.72,137.80,122.05,120.36,41.76,24.38; MS (ESI) m/z calcd。For C10H10ClNO3228.03,Found,228.07 [M+H]+。

2.2 盐酸丙帕他莫的合成及鉴定

碘化钾在此反应中用作催化剂，氯经碘代后可加快亲核取代反应的进程。终产物丙帕他莫的合成是一个亲核取代反应，此反应生成等量的盐酸，一般我们通过加入碱做缚酸剂的方法来除去生成的盐酸，从而加快反应进程，促进反应的进行。文献[9-11]使用了碳酸钾做缚酸剂，后处理难以除去。考虑到该反应恰巧用到二乙胺，属于有机碱，且廉价易得，所以我们将二乙胺用5倍量，既可作为反应原料，又可作为缚酸剂，避免了其他碱的引入，反应毕通过蒸馏的方法将其除去，从而提高了反应收率。在酸化成盐的步骤中，我们最初是通过向丙帕他莫的丙酮溶液中通入氯化氢的方法来成盐，但是氯化氢的量难以控制，氯化氢量多了之后产物就会变得粘稠，导致产物纯度较低；后来我们将氯化氢制备成氯化氢的丙酮溶液，然后逐渐加入到产物的丙酮溶液，通过调节pH值来确定滴加终点，从而得丙帕他莫粗品，丙帕他莫粗品的精制选用无水乙醇作溶剂，无水乙醇的加入比例通过摸索最后确定为1∶12.5，析出产物收率高，纯度好。盐酸丙帕他莫为白色粉末状固体，1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ 10.01 (s,1H),7.60 (d,J = 8.9 Hz,1H),7.04 (d,J = 8.9 Hz,1H),3.55 (s,2H),2.63 (q,J = 7.1 Hz,4H),2.04 (s,3H),1.01 (t,J = 7.2 Hz,3H)；13C NMR (75MHz,DMSO-d6) δ 170.46,168.68,145.86,137.39,122.27,120.29,53.98,47.47,24.34,12.89；MS (ESI) m/z calcd。For C14H20N2O3265.15,Found,265.18 [M+H]+。

3 结论

改进后盐酸丙帕他莫的合成操作简单，所用试剂廉价经济，反应收率高，大大降低了生产成本，更易于工业化生产，具有较大的工业价值和潜在的社会经济效益。