S-腺苷蛋氨酸联合利胆药对妊娠期肝内胆汁淤积症的疗效分析

倪惠华，晓霄，李娟，张玉泉

（南通大学附属医院 妇产科，江苏 南通 226001）

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)是多发于孕中、晚期的妊娠合并症，主要临床表现为产妇皮肤瘙痒、黄疸，同时伴随转氨酶和胆汁酸含量的升高，分娩后患者的症状会消失[1]。妊娠期肝内胆汁淤积症可危害围产期胎儿，可诱发早产、胎儿宫内窘迫及新生儿窒息等后果，增加了围产期婴儿的死亡率[2]。有研究表明，NF-κB相关因子表达水平及Th17/Treg平衡等因子影响着ICP的相关因子的分泌[3]。笔者对S-腺苷蛋氨酸联合利胆药治疗ICP的治疗效果进行了分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年12月-2016年12月于南通大学附属医院收治的96例ICP产妇。按随机数字法分为对照组和观察组，各48例。对照组患者年龄23～35岁，平均（26.84±5.27）岁；孕周31～40周，平均（35.26±0.43）周；轻度患者29例，重度患者19例。观察组患者年龄23～36岁，平均（27.11±5.14）岁；孕周31～41周，平均（34.76±0.47）周；轻度患者28例，重度患者20例。纳入标准：参照《中国妇产科学》，符合ICP诊断标准[4]。排除标准：合并妊娠前胆道系统相关疾病；有严重的肝、肾及心脏等影响药物代谢的疾病；2周内接受与ICP相关药物治疗。两组患者在年龄、孕周、瘙痒症状评分及患病程度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

1.2 方法

两组患者均采用卧床休息，给予地塞米松针剂注射，10 mg/（次·d），连续注射3 d，并服用利胆片（四川济生堂药业有限公司，国药准字Z51020655）治疗，6片/次，3次/d。观察组患者在基础治疗的基础上辅助S-腺苷蛋氨酸（意大利AbbottS.r.l公司，国药准字H20140551）治疗，（1.0 g+500 ml）0.5%葡萄糖溶液，静脉注射，1次/d。

1.3 观察指标

比较两组患者瘙痒症状评分、NF-κB相关因子 [TNF-α、HIF-1α、TGF-β1、总胆汁酸（total bile acid, TBA）及IL-17的含量，并分析患者辅助性T细胞17（T helper cell 17, Th17）、调节性T细胞（T regulatory cells, Tregs）]细胞相对数及 Th17/Treg比率的变化情况。瘙痒评分标准：0分为无瘙痒；1分为偶发瘙痒；2分为间断性瘙痒并无症状波动；3分为间断性瘙痒伴有症状波动；4分为持续性瘙痒并无日夜变化。TNF-α、HIF-1α、TGF-β1、TBA及IL-17采用ELISA法进行测试，试剂盒由美国赛默飞世尔公司生产。Th17、Treg细胞相对数采用流式细胞仪进行检测，仪器为美国BD公司生产的Biosciences FACSAriaⅢ型流式细胞仪，试剂为专用配套试剂。

表1 两组患者的基础资料的比较 （n =48）

依据《中国妇产科学》统计患者治疗的有效率[4]。痊愈：瘙痒症状消失，血清中TBA含量≤10 mol/L；显效：瘙痒症状消失，TBA含量明显减少，但未恢复正常；有效：瘙痒消失或明显降低，TBA含量有所降低；无效：瘙痒症状无改善，TBA值无改善或改善不明显。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 18.0统计学软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验，计数资料以率（%）比较，比较用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血清中NF-κB相关因子表达水平比较

两组患者血清中TNF-α、HIF-1α、TGF-β1、TBA及IL-17比较，采用t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组低于对照组。见表2。

2.2 两组患者治疗后瘙痒症状评分、Th17、Treg及Th17/Treg比较

两组患者瘙痒症状评分、Th17、Treg及Th17/Treg比较，采用t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组低于对照组。见表3。

2.3 两组患者的临床疗效比较

两组患者治疗的总有效率比较，采用χ2检验，差异有统计学意义（χ2=1.271，P=0.015），观察组高于对照组。见表4。

2.4 两组患者早产率、胎儿宫内窘迫率及新生儿窒息率比较

对照组患者早产率、胎儿宫内窘迫率及新生儿窒息率分别为18.75%、20.83%和10.42%，观察组分别为8.33%、12.50%和4.17%，两组患者早产率、胎儿宫内窘迫率及新生儿窒息率比较，采用χ2检验，差异有统计学意义（χ2=1.890、1.723和0.569，P=0.036、0.028和0.015），观察组均低于对照组。

表2 两组患者血清中NF-κB相关因子表达水平比较 （n =48，±s）

表2 两组患者血清中NF-κB相关因子表达水平比较 （n =48，±s）

组别 TNF-α/（nmol/L） HIF-1α/（ng/L） TGF-β1/（ng/L） TBA/（μmol/L） IL-17/（ng/L）对照组 46.82±4.67 8.96±2.09 507.21±41.13 46.29±5.71 86.43±11.28观察组 37.16±4.24 4.17±1.17 348.91±32.46 39.26±5.83 69.82±9.52 t值 7.109 2.501 70.810 7.243 11.254 P值 0.016 0.034 0.000 0.007 0.001

表3 两组患者瘙痒症状评分、Th17、Treg及Th17/Treg比较 （n =48，±s）

表3 两组患者瘙痒症状评分、Th17、Treg及Th17/Treg比较 （n =48，±s）

组别 瘙痒症状评分/分 Th17/% Treg/% Th17/Treg对照组 2.28±0.34 1.81±0.71 3.80±0.18 0.43±0.11观察组 1.39±0.29 1.23±0.36 5.23±0.41 0.25±0.09 t值 2.523 2.971 2.152 2.468 P值 0.022 0.011 0.039 0.027

表4 两组患者的临床治疗效果的比较 （n =48）

3 讨论

ICP多发于妊娠中晚期，产妇分娩后症状立即消失，对产妇本身影响较少，但会诱发胎儿宫内呼吸窘迫、早产及新生儿窒息等不良症状。目前，对于该病的发病原因尚不明确，但孕妇或胎儿体内高浓度的胆汁酸是其主要特点，也是诱发新生儿不良反应的主要原因[5-6]。其病理为肝细胞内淤积的的胆汁损伤肝细胞，随之ALT含量升高，并增加其敏感性；当线粒体膜及细胞膜受到其损伤时，会引起AST含量的升高[7]。有研究证实，TBA、ALT及AST之间有正相关关系，其在ICP患者体内含量均会有所升高[8]。妊娠中晚期胎儿合成的胆汁酸有胎盘转运到母体排泄，减少胎儿血液中胆汁酸的浓度，从而保护胎儿[9-10]。母体的胆汁酸也经过胎盘转运，当胆汁酸的转运机制遭到破坏时，胆汁酸淤积，诱发胎盘绒毛表面的血管痉挛，使胎盘绒毛间隙狭窄，减少血流量，影响胎儿供氧，从而限制胎儿的正常发育。当缺氧状态加剧时，会造成胎儿宫内窘迫，胎粪失禁，羊水受到污染[11-12]。

胎盘的局部调节同时受NF-κB相关因子表达水平及Th17/Treg平衡的影响。胎盘局部免疫调节能维持胎儿不受母体排斥，其中细胞因子已成为胎盘调节的重要成员[13]。妊娠期母体趋向于Th1、Th2型细胞分泌的细胞因子参与免疫调节。对ICP患者的治疗过程中，常利用药物调节患者体内细胞因子的分泌，进而促进患者的康复[14]。利胆片为中药成方制剂，茵陈是当中的主要成分之一，含有6，7-二甲基香豆素等多种有效成分，具有改善肝细胞功能，防止肝细胞坏死，扩张胆管以促进胆酸、磷脂、胆固醇等的排泄等作用，方中大黄可引起胆囊收缩，增强十二指肠和胆管舒张，对于胆道和维系胆小管内淤积的胆汁有较强的疏通作用。S-腺苷蛋氨酸是常用于参与甲基转移的辅助底物，参与调解半管氨酸和蛋氨酸的合成。当S-腺苷蛋氨酸和利胆片两种药物联用时，可明显提高其药效，提高患者的治疗效果[15]。

综上所述，采用S-腺苷蛋氨酸联合利胆药治疗ICP产妇，能有效改善患者NF-κB相关因子表达水平及Th17/Treg平衡，缓解患者的瘙痒症状，减少新生儿不良反应的发生，具有良好的临床普及前景。