叶酸、VitB12对老年高同型半胱氨酸血症脑梗死伴颈动脉粥样硬化患者Cys C、Hcy、SOD表达的影响

高逸之 董成林 左权 钱紫娟 李婉青 张慧 田晓利 李仁杰

[摘要] 目的 探討叶酸、VitB12对老年高同型半胱氨酸血症脑梗死伴颈动脉粥样硬化患者血清胱抑素C（Cys C）、同型半胱氨酸（Hcy）、超氧化物岐化酶（SOD）表达的影响。 方法 选择2015年2月～2016年2月上海中冶医院收治的老年高同型半胱氨酸血症脑梗死伴颈动脉粥样硬化的130例患者，采用简单随机化方法分为观察组和对照组，各65例。所有患者均给予颈动脉斑块厚度超声检查。对照组予阿托伐他汀钙片20 mg（1次/d）和阿司匹林肠溶片100 mg（1次/d）的常规治疗，观察组在常规治疗的基础上加用叶酸5 mg（1次/d）和VitB12 500 μg（2次/d），住院及出院后共治疗6个月。分别在入院时、出院6个月后测定患者血清叶酸、VitB12浓度以及Hcy、Cys C、SOD表达水平，并探讨其与颈动脉粥样硬化程度的关系。 结果 治疗前，两组患者血清Hcy、叶酸、VitB12、Cys C、SOD水平、颈动脉粥样硬化斑块厚度比较差异均无统计学意义（P > 0.05）；治疗后，观察组血清Hcy、Cys C、颈动脉粥样硬化斑块厚度均低于对照组（P < 0.05）；治疗后，观察组患者血清叶酸、VitB12、SOD水平均明显高于对照组（P < 0.05）；患者的颈动脉粥样硬化程度与血清Cys C表达水平呈正相关（r = 0.637，P < 0.05），与血清SOD表达水平呈负相关（r = -0.585，P < 0.05）；患者的血清Cys C水平与SOD水平呈负相关（r = -0.608，P < 0.05）。 结论 血清Cys C、SOD参与了高同型半胱氨酸血症脑梗死伴颈动脉粥样硬化的发病过程；叶酸、VitB12能有效改善老年高同型半胱氨酸血症脑梗死伴颈动脉粥样硬化患者的颈动脉粥样硬化程度，降低血清Hcy、Cys C水平，提高SOD水平。

[关键词] 叶酸；VitB12；同型半胱氨酸；颈动脉粥样硬化；血清胱抑素C

[中图分类号] R743.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）08（b）-0088-05

[Abstract] Objective To explore the effects of folic acid and VitB12 in the expression of cystatin C （Cys C）， homocysteine （Hcy） and superoxide dismutase （SOD） in the elderly patients with hyperhomocysteinemia and cerebral infarction with carotid atherosclerosis. Methods A total of 130 elderly cerebral infarction patients with carotid atherosclerosis treated in Shanghai MCC Hospital from February 2015 to February 2016 were divided into observation group and control group by simple randomization method， with 65 cases in each group. All the patients accepted carotid plaque integral ultrasound examination. Control group was treated with Atorvastatin 20 mg qd， and Aspirin Enteric-coated Tablets 100 mg qd. Based on the routine treatment， observation group was treated with folic acid 5 mg qd and VitB12 500 μg bid for 6 months. The levels of Hcy， folic acid， VitB12， Cys C， SOD and carotid-atherosclerotic-plaque-scores were measured before treatment （baseline） and 6 months after hospital discharge. Results Before treatment， there was no statistically significant difference between the two groups in the levels of Hcy， folic acid， VitB12， Cys C， SOD and carotid-atherosclerotic-plaque-scores （P > 0.05）. After treatment， the levels of serum Hcy， Cys C， carotid atherosclerotic plaque scores of the observation group were lower than those in the control group （P < 0.05）； the levels of serum folic acid， VitB12， SOD of the observation group were higher than those in the control group （P < 0.05）. There was positive correlation of carotid atherosclerosis with the Cys C （r = 0.637， P < 0.05） and negative correlation with the level of SOD （r = -0.585， P < 0.05）. The negative correlation also was found between the levels of SOD and Cys C （r = -0.608， P < 0.05）. Conclusion Serum Cys C and SOD take role in the pathogenesis of hyperhomocysteinemia and cerebral infarction with carotid atherosclerosis. Folic acid and VitB12 can improve the degree of elderly hyperhomocysteinemia and cerebral infarction with carotid atherosclerosis， reduce the levels of serum Hcy and Cys C， and improve the level of SOD.

[Key words] Folic acid； VitB12； Homocysteine； Carotid atherosclerosis； Cys C

脑梗死是一种由于脑血液供应发生障碍而诱发的脑部病变[1]。现有研究表明[2]，颈动脉粥样硬化是脑梗死发病的重要病理基础。高同型半胱氨酸血症是近些年发现的与颈动脉粥样硬化发生发展相关的独立性危险因素。有研究显示[3-4]，补充维生素B12（VitB12）能够降低血清同型半胱氨酸（Hcy）水平。叶酸在Hcy与蛋氨酸之间的相互转化过程中起着一碳单位传递体的作用。同时给老年高同型半胱氨酸血症脑梗死伴颈动脉粥样硬化患者补充叶酸与VitB12会有什么样的效果呢？目前对这方面研究较少。本研究通过对老年高同型半胱氨酸血症脑梗死伴颈动脉粥样硬化患者补充叶酸与VitB12，观察这一措施对老年高同型半胱氨酸血症脑梗死伴颈动脉粥样硬化患者的疗效，以及治疗前后患者血清Hcy、胱抑素C（Cys C）、超氧化物岐化酶（SOD）变化，期望为这一类疾病寻找新的治疗方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年2月～2016年2月上海中冶医院收治的老年高同型半胱氨酸血症脑梗死伴颈动脉粥样硬化患者130例，其中，男74例，女56例；年龄61～94岁，平均（76.4±14.1）岁；B超颈动脉粥样硬化回声表现分型：扁平斑塊46例，软斑块56例，混合斑块9例，硬斑块19例；并发症：高血压66例，糖尿病36例，血脂异常25例。

纳入标准：①符合高同型半胱氨酸血症脑梗死伴颈动脉粥样硬化诊断标准[5]的老年患者；②发病前2周内均未口服或静滴抗炎药物治疗者；③未服用VitB12及叶酸者。排除标准：①合并自身免疫性疾病者；②合并严重感染性疾病者；③合并恶性肿瘤疾病者；④大面积脑梗死。入选病例按简单随机化方法分为观察组和对照组，每组65例。观察组中男36例，女29例，平均年龄（76.22±12.20）岁；并发颈动脉粥样硬化：轻度36例，中度23例，重度5例，闭塞1例；并发高血压38例，糖尿病14例，血脂异常15例。对照组中男37例，女28例，平均年龄（73.56±10.33）岁；并发颈动脉硬化轻度30例，中度28例，重度7例，闭塞0例；并发高血压28例，糖尿病22例，血脂异常10例。两组性别、年龄、并发症及严重程度比较差异均无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。所有患者均签署知情同意书，本研究通过医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

对照组给予常规治疗，阿托伐他汀钙片（辉瑞制药有限公司，批号：C14202003390）20 mg，口服，1次/d，阿司匹林肠溶片（拜耳医药有限公司，批号：B142000 11666）100 mg，口服，1次/d。观察组在常规治疗的基础上加用叶酸（北京斯利安药业有限公司，批号：B12202 003408）5 mg，口服，1次/d；VitB12（云鹏制药有限公司，批号：B14200007002）500 μg，口服，2次/d。住院及出院后共治疗6个月。两组均结合患者的病情给予控制血压、血糖、血脂等治疗。

1.3 观察指标与检测方法

所有患者均在入院后次日清晨及出院后6个月空腹来院取肘静脉血6 mL，测定血清Hcy、叶酸、VitB12、Cys C、SOD表达水平。血清Hcy水平检测采用循环酶测定法（南京波音特生物科技有限公司，苏药准2400012），采用微粒子酶促发光法检测叶酸和VitB12水平（中国贝克曼库尔特商贸有限公司，国械进2402835），采用胶乳增强免疫比浊法检测Cys C水平（上海申索佑福医学诊断用品有限公司，沪药准2400222），采用邻苯三酚底物法检测SOD水平（北京九强生物技术股份有限公司，京药准2400289）。

所有患者均在入院后次日清晨及治疗6个月末采用TOSHIBA PLT-1005BT 10～14 Hz超声仪进行颈动脉斑块厚度检查。积分采用Crouse法，将测得的独立斑块厚度相加即为积分，评估颈动脉粥样硬化程度。轻度狭窄：<50%；中度狭窄：50%～<70%；重度狭窄70%～<99%；闭塞：≥99%。

1.4 统计学方法

应用SPSS 20.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。相关性采用Pearson直线相关分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血清Hcy、叶酸和VitB12水平比较

治疗前，两组患者血清Hcy、叶酸、VitB12水平比较差异均无统计学意义（P > 0.05）；治疗后，观察组患者血清Hcy、叶酸、VitB12水平同本组治疗前比较，差异有统计学意义（P < 0.05），对照组治疗前后各项指标差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后，观察组患者血清Hcy水平明显低于对照组，叶酸、VitB12水平均明显高于对照组（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组患者治疗前后血清Cys C、SOD水平比较

治疗前，两组患者血清Cys C、SOD水平差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后，两组Cys C均明显低于治疗前，SOD均明显高于治疗前，且观察组患者血清Cys C水平明显低于对照组，SOD水平明显高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组患者治疗前后颈动脉粥样硬化斑块厚度变化比较

治疗前，两组颈动脉粥样硬化斑块厚度比较差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后，观察组与对照组的动脉粥样硬化斑块厚度与本组治疗前比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）；治疗后，观察组颈动脉粥样硬化斑块厚度较对照组减少，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

2.4 血清Cys C、SOD表达水平与颈动脉粥样硬化程度的相关性

患者血清Cys C表达水平与颈动脉粥样硬化程度呈正相关（r = 0.637，P < 0.05）；患者血清SOD表达水平与颈动脉粥样硬化程度呈负相关（r = -0.585，P < 0.05）；患者血清Cys C表达水平与SOD表达水平呈负相关（r = -0.608，P < 0.05）。

3 讨论

Hcy是含硫氨基酸代谢的重要中间产物之一，血液中Hcy水平的上升会对血管内皮细胞产生直接毒性作用，加快血管平滑肌细胞的增殖，从而损伤血管，引发动脉粥样硬化[6-8]。研究发现[9-16]，血清Hcy与血清叶酸、VitB12、VitB6水平呈负相关，即提高B族维生素的摄入能够降低血清Hcy的水平。本研究中观察组患者在口服叶酸、VitB12 6个月后，血清Hcy水平明显低于对照组（P < 0.05）；并且观察组患者叶酸、VitB12水平均明显高于对照组（P < 0.05）；对照组治疗前后患者血清Hcy浓度虽然也有变化，但差异无统计学意义（P > 0.05）。这一结果说明，对观察组补充叶酸与VitB12能够有效降低血清Hcy水平。

对于颈动脉硬化斑块大小变化的影响，本研究结果发现在补充叶酸、VitB12治疗后，观察组颈动脉粥样硬化斑块厚度较治疗前明显减少，对照组平均颈动脉粥样硬化斑块厚度较治疗前增加；观察组与对照组颈动脉粥样硬化斑块厚度治疗后比较差异有统计学意义（P < 0.05）。这一结果提示，对于高同型半胱氨酸血症脑梗死伴颈动脉粥样硬化患者，在补充叶酸与VitB12后可以有效降低颈动脉粥样硬化斑块厚度，进而反映补充叶酸、VitB12对颈动脉粥样硬化斑块的进展具有一定的减缓作用[17-19]。

在炎性反应与颈动脉粥样硬化斑块关系方面，Locsey等[20]研究发现Cys C水平与动脉粥样硬化之间关系密切；凌聪等[21]研究认为，颈动脉粥样硬化斑块的出现是由于血管内皮细胞生理功能出现严重损伤，引起血管通透性上升，从而释放大量的炎性介质相关。高水平的Cys C可通过调节半胱氨酸蛋白酶的活性而参与细胞外基质的产生和降解[22]；细胞外基质重塑及血管重塑是动脉硬化的重要病理生理基础[23-26]。因此，Cys C参与了动脉粥样硬化斑块的形成与消退，并与斑块稳定性密切相关[27-30]。SOD是机体抗氧化酶系统中的重要一员，是惟一将超氧阴离子催化成相对稳定的过氧化氢的抗氧化酶，在抗氧化过程中扮演十分重要的角色[31-35]，高水平的SOD有助于延缓动脉粥样硬化的进展。而本研究结果显示，血清Cys C、SOD水平与高同型半胱氨酸血症脑梗死伴颈动脉粥样硬化的发病过程具有密切关系。在治疗后，Cys C水平下降、SOD水平上升，说明补充叶酸、VitB12可以有效降低血清Cys C水平，提高SOD水平。

综上所述，血清Cys C、SOD参与了高同型半胱氨酸血症脑梗死伴颈动脉粥样硬化的发病过程，可作为评估颈动脉粥样硬化程度的指标。叶酸、VitB12能有效改善老年高同型半胱氨酸血症脑梗死伴颈动脉粥样硬化患者的颈动脉粥样硬化程度，降低血清Cys C水平，提高SOD水平，对患者康复有重要作用。

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（收稿日期：2018-02-28 本文编辑：金 虹）