自身免疫性脑炎49例的预后分析

郭同利 李光勤 孙金辉 罗业涛

[摘要] 目的 分析自身免疫性脑炎的症状学特征及神经功能恢复情况，探索影响患者预后的相关因素。 方法 回顾性研究2013年1月～2017年2月于重庆医科大学附属第一医院确诊为自身免疫性脑炎的49例患者，进行临床资料收集并随访，使用改良Ranking量表（mRS）评估患者神经功能恢复情况，将患者分为痊愈组（mRS评分0～1分，32例），部分恢复组（mRS评分2～3分，7例）及预后不佳组（mRS评分>3分，10例）。采用有序多分类逻辑回归统计學分析方法对预后进行分析。 结果 79.59%的患者获得痊愈或部分恢复。精神行为异常的完全恢复率为75.61%，癫痫发作的完全恢复率为94.29%，近事记忆力障碍完全恢复率为69.57%，不自主运动的完全恢复率为87.50%，中枢神经系统局灶性损害的完全恢复率为90.63%，16.33%的患者出现复发。三组患者首次发病的病前异常免疫状态、伴有自主神经功能障碍或中枢性低通气、单独采用激素治疗者占比比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）。病前处于异常免疫状态以及首次发病伴有自主神经功能障碍或中枢性低通气症状是自身免疫性脑炎患者预后不良的独立预测因素（P < 0.05）。 结论 多数自身免疫性脑炎患者预后较好，部分遗留精神行为异常、记忆力下降；首次发病前处于异常免疫状态，伴有明显的自主神经功能障碍或中枢性低通气可能提示预后不佳；免疫治疗可改善患者预后。

[关键词] 自身免疫性脑炎；临床特征；预后

[中图分类号] R742 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）08（b）-0062-05

[Abstract] Objective To analyze the features of clinical symptoms， neurological functional recovery and the prognostic factors of autoimmune encephalitis. Methods A retrospective study of 49 patients diagnosed with autoimmune encephalitis in the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University from January 2013 to February 2017 was performed. Clinical data were collected and followed up. The neurological functional recovery was evaluated through modified ranking scale （mRS）. The patients were divided into the recovery group （mRS score 0-1， 32 cases）， partial recovery group （mRS score 2-3 scores， 7 cases）， and poor prognosis group （mRS score > 3 scores， 10 cases）， and the prognostic factors were analyzed using statistical methods of Logistic regression analysis of ordered categorization. Results 79.59% patients were completely recovered or remained mild neurological dysfunction. 75.61% of the mental and behavior disorders were fully recovered， 94.29% of the seizures were controlled， 69.57% of the recent memory disorders were completely recovered， 87.50% of the inadvertent movement were controlled， 90.63% of the central nervous system focal damage were fully recovered and 16.33% of the patients relapsed. Comparison of clinical data of initial onset among the three groups showed that people in abnormal immune status before onset and initial clinical manifestation with autonomic dysfunction or central hypoventilation had statistically significant difference（P < 0.05）. Abnormal immune status before the disease and the first onset accompanied by autonomic nervous dysfunction or central hypoventilation are independent predictors of poor prognosis in patients with autoimmune encephalitis （P < 0.05）. Conclusion The majority of autoimmune encephalitis patients have favorable prognosis， but some of the patients may remain various degrees of neurological deficiency， including mental and behavior disorders and recent memory disorders. People in abnormal immune status before the onset and initial clinical manifestation with autonomic dysfunction or central hypoventilation may indicate a poorer prognosis. Immunotherapy can improve outcomes.

[Key words] Autoimmune encephalitis； Clinical features； Prognosis

自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎，是神经系统重症之一。目前AE患病比例占脑炎病例的10%～20%，其中，抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（anti-N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）脑炎最常见[1-2]。根据相关抗体存在的部位，可将AE主要分为两大类，抗神经元细胞表面抗原或突触蛋白抗体（也称新型AE）以及抗细胞内抗原抗体脑炎（即经典的副肿瘤性AE）。近年来AE的临床与科研取得了重要进展，AE已经成为国内外神经科研究的新热点。2016年Graus等[3]学者提出了一种实用的，基于常规临床神经学评估和相关辅助检查标准的成人AE诊断方法，解决了早期诊断的问题。国外早期有少量关于免疫疗法远期疗效的观察性研究[4]，而国内相关报道仍较少。目前，AE患者的长期预后仍无定论。在本研究中，笔者对49例新型AE患者进行较长期的随访，探索AE长期预后相关的因素以及免疫治疗的效果，报道如下：

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究回顾性地研究了2013年1月～2017年2月于重庆医科大学附属第一医院（以下简称“我院”）确诊为自身免疫性脑炎的49例患者。49例患者中女33例，男16例，首次发病平均年龄为35.2岁，以青中年为主（73.5%，36例），急性或亚急性起病。以抗NMDAR脑炎类型为主（83.7%，41例）。22.4%（11例）AE患者患病前处于异常免疫状态。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①随访时间>1年。②符合2017年中华医学会提出的AE确诊标准[2]，即必备抗神经元抗体阳性；同时具备1个或者多个神经与精神症状或者临床综合征，具备1个或者多个的异常辅助检查发现（脑脊液异常、神经影像学或者电生理异常），或者合并相关肿瘤。排除标准：①抗细胞内抗原抗体脑炎、其他不明原因的脑炎。②随访时间不足1年或失访者。本次研究经过我院医学伦理委员会批准，所有纳入研究对象均知情同意并签署知情同意书。

1.3 研究方法

1.3.1 观察指标 对49例AE患者进行随访，观察指标：①症状学转归；②复发、死亡情况，记录死亡原因，复发定义：患者症状改善或稳定2个月后出现的新的神经精神症状或原有症状加重[4]；③1年时改良Ranking量表评分（mRS）[5]。

1.3.2 預后分组 根据末次随访（免疫治疗后1年）mRS评分分值将患者分为痊愈组（mRS评分0～1分，32例）、部分恢复组（mRS评分2～3分，7例）及预后不佳组（mRS评分>3分，10例）。

1.4 统计学方法

采用SAS 9.2统计学软件进行数据分析，符合正态分布计量资料的均数用均数±标准差表示，两组间比较采用t检验；不符合正态分布的改用中位数（M）或四分位数间距[Q（P25，P75）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U和Kruskal-Wallis秩和检验。计数资料用率表示，组间比较采用Fisher确切概率和Kruskal-Wallis秩和检验。治疗前后MRS评分变化采用Wilcoxon配对符号秩和检验，对单因素分析中的变量进行有序多分类Logistic回归分析预后因素，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 症状学改善

49例患者中6例死亡。临床症状主要包括8组症状，末次随访时，样本整体症状学转归良好，恢复率均在67%以上，主要遗留症状为精神行为异常，以及近记忆力减退，首次发病表现为意识障碍、自主神经功能障碍/中枢性低通气、言语障碍/缄默均完全恢复。见表1。

2.2 神经功能恢复情况

在免疫治疗后1年对49例患者进行电话随访时，65.31%（32/49）的患者痊愈；14.29%（7/49）的患者获得部分恢复，20.41%（10/49）的患者预后不良。16.33%（8/49）患者复发。12.25%（6/49）患者死亡，死亡原因如下：抑郁发作自杀1例，肺部支气管肺癌终末期1例（合并反复癫痫全面强直阵挛发作，未有效控制），发生严重并发症致多器官功能衰竭4例（合并败血症者1例，合并难治性癫痫1例）。

2.3 三组患者首次发病临床资料比较

在病前异常免疫状态、首次发病伴有明显自主神经功能障碍或中枢性低通气、单独采用激素治疗三项上比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.4 AE患者预后的有序多分类Logistic回归分析

有序多分类Logistic回归分析结果：病前处于异常免疫状态以及首次发病伴有自主神经功能障碍或中枢性低通气症状是AE患者预后不良的独立预测因素（P < 0.05）。并且具有上述特征的AE患者预后不良的危险性分别是没有出现上述特征AE患者的4.737、7.84倍。见表3。

3 讨论

AE是一类免疫介导的CNS疾病，新型AE在病因机制、症状谱、以及对免疫治疗的敏感性上都明显区别于其他类型AE，但目前其长期预后的相关研究仍然较少，因此近年来倍受关注。由于新型AE通常非常适合于免疫治疗，故预后相对较好。国外一项较大样本（501例）的观察性队列研究[6-8]表明70%～80%的抗NMDAR脑炎患者可完全恢复或遗留轻度的神经功能障碍。国内近期51例的抗NMDAR脑炎预后分析[9]中，89%的抗NMDAR脑炎患者完全恢复或遗留轻度神经功能缺损（mRS评分≤2分）。本组病例中抗NMDAR脑炎为主要AE类型，79.59%患者痊愈或遗留轻度神经功能障碍，结果与上述研究一致。因此笔者认为，大多数新型AE患者远期预后良好。

本组病例中遗留的症状主要为精神行为异常及近记忆力减退。其中，多数患者遗留的精神症状较轻，如易激惹、性格改变，无需进行抗精神病药物对症治疗。但本组死亡患者中1例青年男性因抑郁发作自杀，因此对于遗留抑郁类型精神异常的高风险患者，应积极治疗，重视24 h留陪，否则可能导致致死性后果，有研究报道了由抗NMDAR脑炎引起的长时间抑郁[10]。本组首次发病时具有癫痫发作的患者中，2例在多种抗癫痫药物联合治疗情况下癫痫发作未控制，均为抗NMDAR脑炎类型。据报道，20%～30%的AE患者虽然联合应用多种抗癫痫药却仍不能获得满意疗效，出现抵抗现象[11]。结合本研究结果，笔者推测，抗NMDAR脑炎可能发展为难治性癫痫，并直接导致预后不良。

尽管AE对免疫治疗和肿瘤祛除有反应，常见的抗NMDAR脑炎死亡率仍在5%～7%[12-14]。本研究中AE死亡率为12.25%。目前关于AE死亡的相关因素研究较少，国内一个小样本（11例）观察性研究[15]表明，入院时严重意识障碍、并发症数量和入住重症监护室是死亡的预测指标，但其队列相对治疗不足，因此预测价值有限。尽管在本研究中，意识障碍、并发症数量、入住ICU时间、发病-免疫治疗时间等组间比较差异无统计学意义，但是，迄今已有多项研究表明它们与不良预后有一定的相关性。研究表明，严重意识障碍可增加肺炎、严重感染和多器官功能障碍综合征等并发症的发生风险，进而导致预后不良[16]。败血症、难治性癫痫和器官衰竭是抗NMDAR脑炎患者死亡的常见原因[17-18]。有学者报道了其相关的发生机制，抗体介导的炎症可以诱导神经元的损失和突触功能障碍、促进意识障碍、通气不足和癫痫发作[19-21]。加之，长期卧床和气管插管也可能增加AE患者发生脓毒症、肺炎的风险，进而加重病情，导致不良预后。因此，笔者认为，AE的治疗往往是多学科的，积极处理并发症可能是提高存活率的重要和实用的方法。此外，本研究中ICU住院率约为69.39%，与发达国家相比，中国患者ICU住院率（14% vs.75%）和住院时间较短，但死亡率更高，ICU住院费用高可能是导致病重患者放弃治疗的主要原因[4，22-25]。因此，本研究中ICU的入住率可能被低估。

此前国外多项研究结果表明早期进行免疫治疗可改善患者预后[4，26-27]，Titulaer等[4]的研究表明，早期未进行免疫治疗是预后不佳的危险因素。本研究中三组患者在发病-免疫治疗时间、免疫治疗方案方面差异无统计学意义。但本组病例几乎没有接受二线免疫治疗，而发达国家接受二线治疗的患者中高达57%[4]。多项研究表明二线免疫治疗通常在一线治疗失败时有效，并改善结果[4，28]。因此，二线免疫治疗率低可能是本研究死亡率相对较高的因素之一。

總之，大部分新型AE长期预后良好，可完全恢复，部分患者遗留不同程度的神经功能缺损，但具有复发的可能。病前处于异常免疫状态以及首次发病伴有明显的自主神经功能障碍或中枢性低通气可能提示预后不佳。早期诊断及治疗可改善远期预后。

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（收稿日期：2018-03-15 本文编辑：关 婧）